Beschädigtes Gehirngewebe ist die Ursache für rund 20 % der Epilepsie-Fälle bei Kindern. Woher diese sogenannten Patches kommen, kann keiner sagen. Forscher sind den genetischen Ursachen nun auf der Spur.
Flecken von beschädigtem oder abnormalem Gehirngewebe sind für rund 20 % der Epilepsie-Fälle unter Kindern verantwortlich. Diese sind als Fehlbildungen der kortikalen Entwicklung (MCD) bekannt und führen zu einer Vielzahl von neurologischen Entwicklungsstörungen. Eine chirurgische Resektion oder Entfernung des Patches kann die Anfälle beenden. Zwar ist die Epilepsiechirurgie aktuell so etabliert, dass die neurologischen Ergebnisse stark verbessert sind – was die Patches verursacht, ist jedoch weitgehend ein Rätsel geblieben.
Im Fachmagazin Nature Genetics berichten Forscher der University of California San Diego School of Medicine und des Rady Children’s Institute for Genomic Medicine über einen bedeutenden Durchbruch für das Verständnis der genetische Ursachen von MCD.
Sie untersuchten 283 Hirnresektionen von Kindern verschiedener MCD-Typen auf mögliche genetische Ursachen. Da das meiste Gehirngewebe bei diesen Kindern normal ist, konzentrierten sich die Wissenschaftler auf Mutationen, die in einer kleinen Untergruppe von Gehirnzellen vorhanden sind – ein Phänomen, das als genetischer somatischer Mosaizismus bezeichnet wird.
„Dies war eine jahrzehntelange Reise, bei der Spezialisten aus der ganzen Welt zusammengebracht wurden, um Patienten für diese Studie zu rekrutieren“, sagt Joseph Gleeson, leitender Studienautor und Professor für Neurowissenschaften an der UC San Diego School of Medicine und Direktor für neurowissenschaftliche Forschung am Rady Children’s Institute for Genomic Medicine. „Bis vor kurzem untersuchten die meisten Krankenhäuser reseziertes Hirngewebe nicht auf genetische Ursachen. Das Konsortium organisierte eine Biobank zur Aufbewahrung von Gewebe für die Hochdurchsatz-Mosaikanalyse.“
Frühere Forschungen von Gleeson und Kollegen hatten gezeigt, dass das genetische somatische Mosaik im mTOR-Signalweg ein beitragender Faktor war, sagt Co-Erstautor Changuk Chung. Aber die meisten Patienten bleiben undiagnostiziert, was die Behandlung behindert. „Wir testeten auf versteckte Mutationen, die nur nachweisbar sind, indem die Kohortengröße stark erweitert und die Methoden verbessert wurden, damit die Ergebnisse aussagekräftig sind. Wir haben zusammengearbeitet, um technische und logistische Engpässe zu lösen. Die Teile fügten sich zusammen, aber es dauerte 10 Jahre.“
Das Team führte genomische Untersuchungen unter Verwendung hochmoderner somatischer Mosaikalgorithmen durch. „Wir haben unser Bestes gegeben, um Mutationen in nur 1 Prozent der Zellen nachzuweisen“, sagt Co-Erstautor Xiaoxu Yang. „Am Anfang sind wir gescheitert. Um diese Probleme zu lösen, mussten wir neuartige Methoden der künstlichen Intelligenz entwickeln, um Barrieren in Sensitivität und Spezifität zu überwinden.“
Das Team identifizierte schließlich 69 verschiedene Gene, die somatische Gehirnmutationen tragen, von denen die meisten noch nie zuvor bei MCD berichtet wurden. „Wir können Parallelen zum Krebsgebiet ziehen, weil diese Mutationen die Zellfunktion stören und reseziert werden müssen“, sagt Chung. „Im Gegensatz zu Krebszellen teilen sich Gehirnzellen jedoch meistens nicht, sodass diese Zellen sich falsch verhalten, indem sie epileptische Anfälle stimulieren. Es stellte sich die Frage, ob die neu gefundenen Genmutationen ausreichten, um eine MCD-Erkrankung zu verursachen.“
Zudem fanden die Wissenschaftler heraus, dass die Gene bei der Kalziumsignalisierung, der Genexpression und den synaptischen Funktionen konvergierten. Außerdem stellten sie fest, dass bei der Einführung der Mutationen in ein Mausmodell ähnliche Anomalien wie bei Patienten beobachtet wurden. „Die MCD-Gene im Gehirn von Patienten haben eine entscheidende Rolle während der kortikalen Entwicklung gezeigt“, sagt Gleeson. „Diese Ergebnisse könnten zu neuen molekularen Klassifikationen für MCD und letztendlich zu personalisierten Therapien für Epilepsie führen.“
Dieser Artikel basiert auf einer Pressemitteilung der University of California Die Originalpublikation haben wir euch hier und im Text verlinkt.
Bildquelle: Bret Kavanaugh, unsplash
