Ein 50 Jahre altes Blutdruckmedikament könnte eine neue Verwendung finden. Forscher fanden heraus, dass es die oft lebensverändernden Auswirkungen der immer häufiger auftretenden PTBS mildert.
Das Medikment Clonidin wird üblicherweise zur Behandlung von Bluthochdruck und ADHS eingesetzt. Weil Clonidin auf adrenerge Rezeptoren im Gehirn wirkt, die für ihre Rolle beim sogenannten „Kampf oder Flucht“-Mechanismus bekannt sind, wurde das Medikament nun auch bei PTBS untersucht. Es wird angenommen, dass diese Rezeptoren bei PTBS aktiviert werden und eine Rolle bei der Konsolidierung eines traumatischen Gedächtnisses spielen. Auch Guanfacin, das ebenfalls diese Rezeptoren aktiviert, wurde bei PTBS untersucht. Die widersprüchlichen Ergebnisse dieser klinischen Studien haben jedoch dazu geführt, dass Clonidin, das sich bei PTBS als vielversprechend erwies, zusammen mit Guanfacin, das dies nicht getan hat, bei dieser Indikation in Vergesseheit geriet.
Wissenschaftler des Medical College of Georgia an der Augusta University waren der Ansicht, dass es an der Zeit ist, Clonidin in diesem Zusammenhang erneut zu untersuchen. Sie konnten nachweisen, dass die beiden Medikamente zwar an dieselben Rezeptoren binden, dort aber unterschiedliche Wirkungen haben, so Dr. Qin Wang, Neuropharmakologin und Gründungsdirektorin des Programms zur Entdeckung von Alzheimer-Therapeutika am MCG.
Die in der Fachzeitschrift Molecular Psychiatry veröffentlichten Ergebnisse deuten darauf hin, dass Clonidin eine sofortige Behandlung für die beträchtliche Zahl von Menschen bieten könnte, die aufgrund der aktuellen Pandemie an PTBS leiden, aber auch aufgrund von länger zurückliegenden Ursachen wie Kriegen. Groß angelegte klinische Versuche mit Clonidin bei PTBS sind gerechtfertigt, schreiben die Wissenschaftler. Ihre Studien deuten auch darauf hin, dass weitere neue Therapien identifiziert werden könnten, indem die Auswirkungen auf die Aktivierung eines Schlüsselproteins namens Cofilin durch bestehende Medikamente untersucht werden.
In den neuen Studien wurden sowohl genetisch veränderte Mäuse als auch Neuronen untersucht, die aus menschlichen Stammzellen stammen. Die Forscher fanden heraus, dass eine neuartige Achse auf einem adrenergen Rezeptor namens ɑ2A im Hippocampus für die Aufrechterhaltung von Erinnerungen wesentlich ist, bei denen man einen Ort oder eine Situation, z.B. den Ort eines Autounfalls oder einer Schießerei in der Schule, mit Furcht oder anderen quälenden Gefühlen verbindet – ein Kennzeichen von PTBS.
Außerdem fanden sie heraus, dass in dieser Achse das Protein Spinophilin mit Cofilin interagiert, von dem bekannt ist, dass es kleine Fortsätze an den Synapsen, sogenannte „dendritic spines“ steuert. Ein einzelnes Neuron kann Hunderte dieser Fortsätze haben, die ihre Form je nach Gehirnaktivität verändern und deren Veränderung sich auf die Stärke der Synapsen auswirkt.
„Normalerweise muss man bei jeder Stimulation, ob gut oder schlecht, einen Prozess durchlaufen, bei dem die „dendritic spines“ die Informationen speichern und größer werden“, sagt Wang. „Dabei verwandeln sie sich von einer schlanken Form in eine eher pilzartige Form. Dieser pilzförmige Fortsatz ist sehr wichtig für die Gedächtnisbildung.“ Damit diese Pilzformen entstehen können, muss der Cofilinspiegel in der Synapse, in der sich die Fortsätze befinden, deutlich reduziert werden. Hier kommt Clonidin ins Spiel.
Die Wissenschaftler fanden heraus, dass Clonidin den Austritt von Cofilin behindert, indem es dessen Interaktion mit dem Rezeptor fördert, was wiederum die Fähigkeit des dendritischen Fortsatzes beeinträchtigt, eine Pilzform anzunehmen und die Erinnerung zu bewahren. Guanfacin hingegen hatte keine Auswirkungen auf diesen Hauptakteur Cofilin.
Die Ergebnisse helfen, die unterschiedlichen Daten der klinischen Versuche mit diesen beiden Medikamenten zu erklären, sagt Wang. Bei Mäusen, die beide Medikamente erhielten, schien Guanfacin die Wirkung von Clonidin bei dem wichtigen Schritt der Rekonsolidierung – und damit der Aufrechterhaltung – eines traumatischen Gedächtnisses, zu vermindern. Das deutet darauf hin, dass die beiden Medikamente zumindest bei dieser biologischen Funktion gegensätzliche Auswirkungen haben, so Wang.
Es gab auch lebende Beweise: In ihren Studien, die den Ablauf einer PTBS nachahmen, erhielten Mäuse einen leichten Schock und wurden dann mit Clonidin behandelt, unmittelbar nachdem sie an den Ort zurückgebracht worden waren, an dem sie den Schock erhalten hatten und sich an die früheren Ereignisse erinnern sollten. Mit Clonidin behandelte Mäuse reagierten deutlich weniger auf den Schock als unbehandelte Mäuse, wenn sie an den Ort des Geschehens zurückgebracht wurden (z.B. erstarrten sie weniger). Ihre Reaktion glich sogar eher der von Mäusen, die nie geschockt wurden. Guanfacin hatte keinen Einfluss auf das Verhalten.
Natürlich, so Wang, können sie nicht mit Sicherheit wissen, wie viel die Mäuse von dem, was zuvor geschah, in Erinnerung behalten haben, aber es sei klar, dass die mit Clonidin behandelten Mäuse nicht die gleiche offene Reaktion zeigten wie die unbehandelten Mäuse oder die mit Guanfacin behandelten.
„Die Interpretation ist, dass sie kein so starkes Gedächtnis haben“, sagt sie und weist darauf hin, dass das Ziel nicht darin bestehe, Erinnerungen wie die an Kriegszeiten auszulöschen, sondern deren Einfluss im Leben eines Soldaten zu verringern.
Wenn eine Erinnerung abgerufen wird, etwa wenn man an eine Kreuzung zurückkehrt, an der man in einen schrecklichen Autounfall verwickelt war, werden die Synapsen, die die Erinnerung an das Geschehene speichern, vorübergehend instabil oder labil, bevor sich die Erinnerung wieder stabilisiert oder verfestigt. Diese natürliche Dynamik bietet die Möglichkeit, in die Rekonsolidierung einzugreifen und so zumindest die Stärke schlechter Erinnerungen zu vermindern, sagt Wang. Clonidin scheint eine Möglichkeit zu sein, dies zu tun.
Adrenergika wie Clonidin binden sich an Rezeptoren im zentralen Nervensystem, um den Blutspiegel der von Ihnen produzierten Stresshormone wie Epinephrin und Norepinephrin zu senken, die unter anderem den Blutdruck und die Herzfrequenz erhöhen. Studien wie die vor 15 Jahren veröffentlichte, die nur Guanfacin untersuchte, wiesen darauf hin, dass es bei PTBS nicht von Nutzen ist. Doch im Jahr 2021 ergab eine retrospektive Untersuchung einer Kohorte von 79 Veteranen mit PTBS, die beispielsweise mit Clonidin behandelt wurden, dass bei 72 % eine Besserung eintrat und bei 49 % eine deutliche oder sehr deutliche Besserung bei minimalen Nebenwirkungen zu verzeichnen war. Frühere grundlagenwissenschaftliche Studien haben auch gezeigt, dass die Beeinflussung des adrenergen Rezeptors die Bildung von Gedächtnis beeinflussen kann, aber wie, ist noch unbekannt.
PTBS hat sich als eine der wichtigsten neuropsychiatrischen Komponenten der COVID-19-Pandemie erwiesen. Laut Wang sind etwa 30 % der Überlebenden, ein ähnlicher Prozentsatz des medizinischen Personals, das sie betreut, und schätzungsweise 20 % der Gesamtbevölkerung betroffen, was bedeutet, dass die Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit und die Gesundheitssysteme „tiefgreifend“ sein könnten. Eine Psychotherapie gilt im Allgemeinen als die wirksamste Behandlung für PTBS, und einige Medikamente wie Antidepressiva können ebenfalls eingesetzt werden. Aber es gibt nur begrenzte medikamentöse Möglichkeiten, darunter nur zwei Medikamente, die von der Food and Drug Administration speziell für diese Erkrankung zugelassen sind, sagt Wang. Der Mangel an zugelassenen Medikamenten hat dazu geführt, dass Medikamente wie Clonidin außerhalb des zugelassenen Bereichs eingesetzt werden.
Dieser Artikel basiert auf einer Pressemitteilung des Medical College of Georgia at Augusta University. Die Originalpublikation findet ihr hier und im Text.
Bildquelle: Marcelo Leal, unsplash