Metformin ist ein beliebtes Antidiabetikum. Wie genau es wirkt, war jedoch lange unklar. Ein Forschungsteam identifzierte nun einen Mechanismus, der die Aktivierung des Wirkstoffs aufklären könnte. Hauptakteur: Ein Stresszytokin.
Metformin, das am häufigsten verschriebene Medikament zur Behandlung von Typ-2-Diabetes, benötigt den Wachstumsdifferenzierungsfaktor 15 (GDF15), um seine Wirkung zu entfalten. Das geht aus einer Studie der Universität Barcelona hervor, die einen neuen Mechanismus enthüllte, durch den die positive Regulierung des Stresszytokins GDF15 einen Stoffwechselsensor (AMPK) aktiviert. Die Studie zeigt auch, dass die Wirkung von GDF15 unabhängig von der Aktivierung seiner Rezeptoren ist, die sich im zentralen Nervensystem befinden – die einzigen, die bisher bekannt waren. Dies lässt auf die Existenz neuer Wirkungen des Zytokins schließen.
Typ-2-Diabetes ist eine komplexe Stoffwechselerkrankung, die durch eine übermäßige Glukosekonzentration im Blut gekennzeichnet ist, da der Körper nicht in der Lage ist, auf Insulin zu reagieren oder es zu produzieren. Während dieser Pathologie kommt es dann zu zellulärem Stress und somit zu einer erhöhten Sekretion von Zytokinen – wie GDF15. Diese aktivieren widerum Mechanismen, um Prozessen wie Entzündungen oder einer Insulinresistenz entgegenzuwirken.
Obwohl Metformin das beliebteste Antidiabetikum ist, waren die Wirkmechanismen nicht vollständig geklärt. „GDF15 ist ein zelluläres Stressreaktionszytokin, das bei vielen Krankheiten wie Herzinsuffizienz, Krebs, Fettleber und Diabetes erhöht ist und als potenzieller Biomarker für viele Krankheiten angesehen wird. In dieser speziellen Studie haben wir seine Beteiligung an der Aktivierung von AMPK durch Metformin untersucht“, sagt Studienleiter Prof. Manuel Vázquez-Carrera.
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Aktivierung der AMPK durch Metformin die GDF15-Spiegel erhöht und dieses Zytokin gleichzeitig zur Aufrechterhaltung der AMPK-Aktivität beiträgt, so Studienautorin Ángela M. Valverde. Dies zeigte sich nach Untersuchungen an wilden Mäusen, die GDF15 exprimieren, im Vergleich zu anderen Mäusen, denen das Zytokin fehlte. Nachdem die Forscher bei diesen Mäusen Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes ausgelöst hatten, stellten sie fest, dass die antidiabetische Wirkung von Metformin bei den Mäusen ohne GDF15 verschwand.
Auch die Aktivierung der AMPK, die durch Metformin in der Leber und den Muskeln der Wildmäuse ausgelöst wurde, blieb bei den Mäusen ohne GDF15-Expression aus. Um die Beteiligung der zentralen GDF15-Rezeptoren an den durch GDF15 verursachten Veränderungen auszuschließen, verwendeten die Forscher Zellkulturen von Hepatozyten und Muskelzellen, bei denen die Verringerung von GDF15 den durch Metformin verursachten Anstieg der AMPK-Aktivität abschwächte. Die deutet darauf hin, dass die Auswirkungen von Metformin auf AMPK unabhängig vom zentralen Nervensystem ablaufen.
Dieser Text basiert auf einer Pressemitteilung der Universität Barcelona. Hier findet ihr die Originalpublikation.
Bildquelle: Soheb Zaidi, unsplash.
