MODY Typ 3-Diabetes wird durch einen Gendefekt ausgelöst. Warum genau bestimmte Mutationen zum Ausbruch der Krankheit führen, war bisher jedoch unklar. Ein Forscherteam hat nun neue Krankheitsmechanismen identifiziert.
Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY) ist eine seltene monogenetische Form von Diabetes, die 1–2 % der Diabetesfälle ausmacht. MODY3 ist die häufigste Form des monogenen Diabetes in der kaukasischen Bevölkerung und wird durch Mutationen im Transkriptionsfaktor HNF1A verursacht. Patienten entwickeln eine fortschreitende Hyperglykämie, die durch einen hohen Blutzuckerspiegel gekennzeichnet ist und auf eine gestörte Insulinsekretion aus den Beta-Zellen zurückzuführen ist. Der Phänotyp von MODY3-Patienten ist sehr heterogen, was sich unter anderem in einem sehr unterschiedlichen Alter beim Ausbruch der Krankheit zeigt. Die genaue Pathogenese der Erkrankung ist jedoch weitestgehend unbekannt.
Der Forscher Henrik Semb und sein Team untersuchten nun anhand von Stammzellen von Patienten, warum Mutationen in HNF1A bei MODY3 progressiv zu Diabetes führen. Die Wissenschaftler identifizierten einen neuen pathogenen Mechanismus für das Auftreten von MODY3. Die untersuchte MODY3-Mutation verursacht eine Hypersekretion von Insulin aus β-Zellen. Eine wichtige Erkenntnis, die dazu beitragen kann, den Diabetes bei Trägern der Mutation zukünftig zu verhindern.
Unter Verwendung von patientenspezifischen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) rekapitulierten die Wissenschaftler die Empfindlichkeit der Insulinsekretion gegenüber dem Membrandepolarisator Sulfonylharnstoff – ein Phänomen, das häufig bei MODY3-Patienten beobachtet wird. Unerwarteterweise zeigten MODY3-Patienten-spezifische HNF1A+/R272C β-Zellen eine übermäßige Insulinsekretion sowohl in vitro als auch in vivo nach Transplantation in Mäuse.
Aus Stammzellen gewonnener Betazellen-Cluster. Credit: Chenglei Tian & Henrik Semb.
Übereinstimmend wurde ein Trend zu einem erhöhten Geburtsgewicht bei menschlichen HNF1A-Mutationsträgern im Vergleich zu gesunden Geschwistern festgestellt. Eine verringerte Expression von Kaliumkanälen – insbesondere des KATP-Kanal – in MODY3-β-Zellen führte zu einer erhöhten Kalzium-Signalisierung. Die Rettung des Phänotyps der Insulinhypersekretion durch pharmakologische Maßnahmen an ATP-sensitiven Kaliumkanälen oder an Kalziumkanälen, die durch niedrige Spannungen aktiviert werden, legt nahe, dass der Hypersekretion von Insulin in MODY3 β-Zellen eine effizientere Membrandepolarisation zugrunde liegt.
Die Studie unterstreicht die Bedeutung von patientenspezifischen iPSCs als Plattform für die Untersuchung früher Krankheitsmechanismen, die den Weg für eine personalisierte Medizin ebnen. Die Ergebnisse zeigen ebenfalls die Notwendigkeit einer frühzeitigen Erkennung von Hyperinsulinämie bei HNF1A-Mutationsträgern an. Mit diesem Wissen ebnen die Forscher den Weg für weitere Untersuchungen, um zu testen, ob Behandlungen zur Verhinderung von Hyperinsulinämie – wie Diäten oder Medikamente – bei Neugeborenen, die Trägern von HNF1A-Mutationen sind, das Auftreten von MODY3-Diabetes im späteren Leben verzögern oder sogar verhindern können.
Dieser Text basiert auf einer Pressemitteilung des Helmholtz Zentrums München – Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH). Die Originalpublikation findet ihr hier.
Bildquelle: Pawel Czerwinski, unsplash
