Die DNA-Reparaturmechanismen mutierter Zellen blockieren: ein erfolgreicher Ansatz in der Krebstherapie. Dazu muss man die Schwachstellen dieser Mechanismen identifizieren. Forschern gelang das nun für BRCA1-mutierte Krebszellen.
Ein zentraler Marker für Brust- und Eierstockkrebs ist BRCA1 – ein Protein, welches im körpereigenen Reparaturmechanismus der DNA eine wichtige Rolle spielt. Ist dieses mutiert, kann Krebs entstehen. Dem Zentrum für Familiären Brust- und Eierstockkrebs des AKH Wiens zufolge geht man davon aus, dass bei verändertem BRCA- oder BRCA2-Gen bei Frauen die Wahrscheinlichkeit, an Brustkrebs zu erkranken, bei bis zu 85 % liegt. Die Wahrscheinlichkeit, an Eierstockkrebs zu erkranken, liegt bei bis zu 53 %.
Während Mutationen in BRCA1/BRCA2 unkontrolliertes Zellwachstum unterstützen, führen sie auch zur Destabilisierung des genetischen Materials der Krebszelle. Daher sind solche Krebszellen auf andere Reparaturmechanismen angewiesen, die diese Destabilisierung kompensieren. Die Abhängigkeit der Zellen mit mutiertem BRCA1- oder BRCA2-Gen von anderen Genen kann auch als Achilles-Ferse von Krebszellen betrachtet werden, da das Zurückgreifen auf andere DNA-Reparaturgene zu einer synthetisch letalen Beziehung, zu Abhängigkeiten, führen kann.
Joanna Loizou, Associate Professor am Comprehensive Cancer Center der Medizinischen Universität Wien, erklärt: „Die synthetische Letalität als Therapiekonzept zur Behandlung von Brust- und Eierstockkrebs erlaubt es, spezifisch die Teilung von Krebszellen zu unterbinden, während gesunde Zellen davon nicht betroffen sind. Wir hemmen dabei jene Gene, von denen ein mutiertes BRCA1 abhängig ist. Derartige Therapiekonzepte haben im Allgemeinen viele Vorteile gegenüber traditioneller Chemotherapie.“
Studienautorin Anna Schrempf widmete sich gemeinsam mit Co-Autorin Sara Bernardo dem Gen POLΘ (DNA-Polymerase theta), das ebenso Teil des zellulären DNA-Reparaturmechanismus und mit BRCA1 synthetisch letal ist. POLΘ ist eine DNA-Polymerase, welche eine Schlüsselrolle bei der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen spielt. In ihrer Studie, erschienen in Cell Reports, konnten die Wissenschaftler zeigen, dass POLΘ darüber hinaus auch beim Einzelstrangbruch der DNA, der besonders bei BRCA1-mutierten Zellen auftritt, aktiviert wird und die dabei entstehenden Lücken füllt.
„Im Gegensatz zu früheren Studien zeigen wir damit eine bisher unbeschriebene Funktion von POLΘ. Ein besseres Verständnis von POLΘ gibt grundlegenden Aufschluss über die DNA-Reparaturmechanismen und zeigt, dass POLΘ eine wichtige Rolle in der DNA-Replikation spielt. Durch das medikamentöse Inhibieren von POLΘ können wir das genetische Material von Krebszellen mit mutiertem BRCA1 destabilisieren, weitere Zellteilungen verlangsamen und so das Wachstum stoppen“, erklärt Schrempf.
Ein ähnlicher Zugang wurde in der Krebstherapie bereits erfolgreich durch das Inhibieren von PARP gewählt, einem Protein, welches – ähnlich wie POLΘ – mit BRCA1 synthetisch letal ist. In der Praxis erwiesen sich die PARP-basierten Therapien zwar als sehr erfolgreich, allerdings zeigte sich auch, dass Patienten im Rahmen der Therapie Resistenzen entwickelten. „Umso wichtiger ist es, die Prozesse unserer DNA-Reparaturmechanismen genau zu verstehen und zusätzliche, potenzielle Therapiepfade zu identifizieren“, so Loizou.
Dieser Artikel beruht auf einer Pressemitteilung des CeMM Forschungszentrums für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften. Die Originalpublikation haben wir euch hier und im Text verlinkt.
Bildquelle: Chino Rocha, unsplash.
