Der Verlust des Y-Chromosoms in den Leukozyten von Männern wird mit erhöhter Sterblichkeit in Verbindung gebracht. Jetzt sind Forscher erstmals einem kausalen Zusammenhang auf der Spur.
Männer sterben im Durchschnitt einige Jahre früher als Frauen: Ein Unterschied, den frühere Studien mit dem Verlust des Y-Chromosoms in den Leukozyten von Männern in Verbindung gebracht haben. Diese genetische Veränderung, die im Laufe des Lebens auftritt, wird als mLOY (für mosaic Loss Of Y) bezeichnet. Sie ist sehr häufig und wird bei mindestens 20 % der 60-jährigen und 40 % der 70-jährigen Männer festgestellt.
Frühere Studien haben gezeigt, dass Männer mit mLOY im Blut ein erhöhtes Risiko haben, an altersbedingten Krankheiten wie Krebs und Alzheimer zu erkranken. In der aktuellen Studie wird festgestellt, dass Männer mit mLOY in den Leukozyten auch ein erhöhtes Risiko haben, an Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu sterben – der häufigsten Todesursache beim Menschen.
Bisher war jedoch nicht bekannt, ob mLOY in den Leukozyten einen direkten Einfluss auf das Fortschreiten von Krankheiten in anderen Organen hat. Die aktuelle Studie beschreibt einen neuen Kausalzusammenhang, als die Forscher das Gen-Editing-Tool CRISPR verwendeten, um Mausmodelle mit mLOY in ihren weißen Blutkörperchen zu erzeugen. Sie fanden heraus, dass mLOY direkte Schäden an den inneren Organen der Tiere verursachte und dass Mäuse mit mLOY eine kürzere Überlebenszeit hatten als Mäuse ohne mLOY.
„Bei den in der Studie verwendeten Mausmodellen wurde das Y-Chromosom der Maus eliminiert, um den menschlichen mLOY-Zustand zu imitieren, und wir analysierten die direkten Folgen, die dies hatte. Die Untersuchung von Mäusen mit mLOY zeigte eine verstärkte Vernarbung des Herzens, die als Fibrose bezeichnet wird. Wir sehen, dass mLOY die Fibrose verursacht, die zu einer Verschlechterung der Herzfunktion führt“, sagt Lars Forsberg, außerordentlicher Professor an der Abteilung für Immunologie, Genetik und Pathologie der Universität Uppsala und gemeinsam mit Professor Kenneth Walsh von der University of Virginia, USA, Leiter der Studie.
Die Forscher konnten den kausalen Effekt in der Maus auch durch epidemiologische Studien am Menschen bestätigen, in denen sie mLOY als neuen signifikanten Risikofaktor für den Tod durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Männern entdeckten. Diese Studien wurden mit Daten aus der UK Biobank durchgeführt, einer Datenbank mit Genom- und Gesundheitsinformationen von einer halben Million normal alternder Personen, die zu Beginn der Studie zwischen 40 und 70 Jahre alt waren. Männer, die zu Beginn der Studie mLOY im Blut hatten, wiesen ein um etwa 30 % erhöhtes Risiko auf, während der etwa 11-jährigen Nachbeobachtungszeit an Herzversagen und anderen Arten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu sterben.
„Wir sehen auch, dass Männer mit einem höheren Anteil an weißen Blutkörperchen mit mLOY im Blut ein höheres Risiko haben, an einer Herz-Kreislauf-Erkrankung zu sterben. Diese Beobachtung deckt sich mit den Ergebnissen aus dem Mausmodell und deutet darauf hin, dass mLOY auch beim Menschen eine direkte physiologische Wirkung hat“, sagt Lars Forsberg.
Die Studie beschreibt zum ersten Mal einen Mechanismus, durch den mLOY im Blut Krankheiten in anderen Organen verursacht, und zeigt darüber hinaus eine mögliche Behandlung auf. Es wird gezeigt, dass mLOY in einer bestimmten Art von Leukozyten im Herzen von Mäusen, den so genannten Herzmakrophagen, einen bekannten Signalweg stimuliert, der zu einer verstärkten Fibrose führt. Als die Forscher diesen Signalweg blockierten, konnten die durch mLOY verursachten pathologischen Veränderungen im Herzen rückgängig gemacht werden.
„Der Zusammenhang zwischen mLOY und Fibrose ist sehr interessant, insbesondere angesichts der neuen Behandlungsstrategien für Herzinsuffizienz, Lungenfibrose und bestimmte Krebsarten, die darauf abzielen, der Entstehung von Fibrose entgegenzuwirken. Männer mit mLOY könnten eine Patientengruppe sein, die besonders gut auf eine solche Behandlung anspricht“, fügt Lars Forsberg hinzu.
Dieser Text basiert auf einer Pressemitteilung des Schwedischen Forschungsrats. Die Originalpublikation haben wir euch hier und im Text verlinkt.
Bildquelle: Bruno Martins, unsplash
