Wirkstoffe mit Fluor zu verändern, ist ein wichtiges Werkzeug der modernen Medikamentenentwicklung. Forschern ist es nun gelungen, ein natürlich vorkommendes Antibiotikum durch gezieltes Bioengineering zu fluorieren.
Seit Jahrzehnten werden medizinische Wirkstoffe mit Fluor chemisch verändert. Denn Fluor hat viele therapeutisch nützliche Effekte: Es kann die Bindung des Wirkstoffs an das Zielmolekül verbessern, den Wirkstoff leichter für den Körper verfügbar machen und seine Verweildauer im Körper ändern. Mittlerweile enthalten nahezu die Hälfte der von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zugelassenen Medikamente mit kleinen Wirkstoffmolekülen (bis ca. 100 Atome) mindestens ein gebundenes Fluoratom. Darunter befinden sich so unterschiedliche Medikamente wie Cholesterinsenker, Antidepressiva und Antibiotika.
Komplexe Naturstoffe werden oftmals von Bakterien oder Pilzen hergestellt, um sich einen Wachstumsvorteil zu verschaffen. Eine Möglichkeit, um Naturstoffe zu Medikamenten zu entwickeln, ist ihre Modifikation mit einem oder mehreren Fluoratomen. Im Fall des Antibiotikums Erythromycin bringt das angehängte Fluor entscheidende Vorteile: Das neue Erythromycin ist im Körper einfacher verfügbar und wirkt besser gegen Krankheitskeime, die eine Resistenz entwickelt haben. Die synthetisch-chemischen Verfahren zur Einführung von Fluor in Naturstoffe sind sehr aufwendig und aufgrund der dafür notwendigen Chemikalien und Reaktionsbedingungen oftmals „brachial“, sagt Martin Grininger, Professor für Organische Chemie und Chemische Biologie an der Goethe-Universität. „Das führt zum Beispiel dazu, dass man in der Auswahl der Position an die das Fluor angefügt werden soll, sehr eingeschränkt ist“, fügt er hinzu.
Einem Wissenschaftsteam um Grininger und Prof. David Sherman, Professor für Chemie an der University of Michigan, ist es jetzt gelungen, sich die Biosynthese eines Antibiotika-produzierenden Bakteriums zunutze zu machen. Hierbei wird das Fluoratom als Teil eines kleinen Substrats während der biologischen Synthese eines Makrolid-Antibiotikums eingebaut. „Wir schleusen die fluorierte Einheit während des Herstellungsprozesses ein, das ist effektiv und elegant, denn es erlaubt die sehr flexible Positionierung des Fluors im Naturstoff, wodurch dessen Wirksamkeit beeinflusst werden kann“, sagt Grininger.
Dazu führten die Projektleiter Dr. Alexander Rittner und Dr. Mirko Joppe eine Untereinheit des Enzyms namens Fettsäuresynthase in das bakterielle Protein ein. Das Enzym wirkt natürlicherweise an der Biosynthese von Fetten und Fettsäuren in Mäusen mit. Die Fettsäuresynthase sei wenig wählerisch in der Verarbeitung der Vorprodukte, die auch für die Herstellung von Antibiotika in Bakterien wichtig sind, erklärt Rittner. Mit intelligentem Proteindesign gelang es dem Team, einen Teil des Mäuseenzyms in den entsprechenden Biosyntheseweg des Antibiotikums zu integrieren.
Rittner: „Das Spannende ist, dass wir mit dem Erythromycin einen Vertreter einer ungeheuer großen Stoffklasse fluorieren konnten, den sogenannten Polyketiden. Es sind rund 10.000 Polyketide bekannt, und viele werden als Naturstoffmedikamente wie zum Beispiel als Antibiotika, Immunsuppressiva oder Krebsmittel genutzt. Unser neues Verfahren hat daher ein riesiges Potenzial zur chemischen Optimierung dieser Naturstoffgruppe – bei den Antibiotika vor allem die Überwindung von Resistenzen.“
Die Suche nach Resistenzen-überwindenden Medikamenten ist eine Daueraufgabe, denn – abhängig von der Häufigkeit des Einsatzes – ist es ganz normal, dass sich früher oder später Resistenzen bildeten. Vor diesem Hintergrund versteht Joppe seine Arbeit auch als gesellschaftlichen Auftrag. „Die Forschung an Antibiotika ist aus verschiedenen Gründen wirtschaftlich nicht lukrativ. Es ist daher die Aufgabe der Universitäten diese Lücke zu füllen.“
Dieser Artikel basiert auf einer Pressemitteilung der Goethe-Universität Frankfurt am Main. Die Originalpublikation haben wir euch hier und im Text verlinkt.
Bildquelle: Qingbao Meng, Unsplash
