Ein bestimmter Faktor der Selbsterneuerung sorgt dafür, dass Männer kontinuierlich Spermien produzieren können. Fehlt dieser Faktor, kommt auch die Produktion zum Stillstand. Das könnte eine wichtige Rolle für Fruchtbarkeitsbehandlungen spielen.
Im Gegensatz zu Frauen, die mit allen Eizellen geboren werden, die sie jemals haben werden, können Männer während ihres gesamten Erwachsenenlebens Spermien produzieren. Dazu ist eine ständige Erneuerung der Spermatogonien erforderlich. Diese Wiederbelebung der Stammzellen hängt von einem neu charakterisierten Selbsterneuerungsfaktor für Stammzellen namens DOT1L ab, wie das Team von Jeremy Wang von der University of Pennsylvania herausgefunden hat. Die Forscher haben gezeigt, dass Mäuse, denen DOT1L fehlt, keine Spermatogonien aufrechterhalten können und daher nicht in der Lage sind, kontinuierlich Spermien zu produzieren. Die Studie wurde in Genes and Development veröffentlicht.
„Mäuse, denen DOT1L fehlte, waren nicht in der Lage, weiterhin Spermien zu produzieren“, sagt Wang. „Die Identifizierung dieses essenziellen Faktors hilft uns nicht nur, die Biologie adulter Keimbahnstammzellen zu verstehen, sondern könnte es uns auch ermöglichen, eines Tages somatische Zellen, wie z. B. Fibroblasten, in Keimbahnstammzellen umzuprogrammieren und so im Wesentlichen eine Gametenzelle in einer Petrischale zu erzeugen. Das ist die nächste Herausforderung der Fruchtbarkeitsbehandlung.“
Die Forscher stießen zufällig auf die Rolle von DOT1L bei der Selbsterneuerung von Stammzellen. Das Gen ist weit verbreitet; Mäuse mit einer mutierten Version von DOT1L in all ihren Zellen überleben nicht über das embryonale Entwicklungsstadium hinaus. Aufgrund der genetischen Expressionsmuster von DOT1L vermuteten Wang und seine Kollegen jedoch, dass es eine Rolle bei der Meiose spielen könnte. Daher beschlossen sie zu untersuchen, was passierte, wenn sie das Gen nur in diesen Keimzellen mutierten.
„Als wir das taten, lebten die Tiere und schienen gesund zu sein“, sagt Wang. „Als wir jedoch genauer hinsahen, stellten wir fest, dass die Mäuse mit dem mutierten DOT1L in ihren Keimzellen eine erste Runde der Spermienproduktion absolvieren konnten, dann aber die Stammzellen erschöpft waren und die Mäuse alle Keimzellen verloren.“ Dieses Nachlassen der Spermienproduktion könnte auf andere Probleme zurückzuführen sein. Es gibt jedoch verschiedene Hinweise, die den Zusammenhang zwischen DOT1L und der fehlenden Selbsterneuerung der Stammzellen belegen. Insbesondere stellten die Forscher fest, dass die Mäuse einen aufeinanderfolgenden Verlust der verschiedenen Stadien der Spermienentwicklung erlebten, wobei zunächst keine Spermatogonien und dann keine Spermatozyten, gefolgt von runden Spermatiden und schließlich länglichen Spermatiden, gebildet wurden.
In einem weiteren Experiment beobachteten die Forscher, was geschah, wenn DOT1L in Keimzellen nicht von Geburt an, sondern im Erwachsenenalter inaktiviert wurde. Sobald Wang und Kollegen den Verlust von DOT1L auslösten, beobachteten sie den gleichen sequenziellen Verlust der Spermienentwicklung, den sie bei den Mäusen gesehen hatten, die ohne DOT1L in ihren Keimzellen geboren wurden. Zuvor hatten bereits andere wissenschaftliche Gruppen DOT1L im Zusammenhang mit Leukämie untersucht. Eine Überexpression des Gens in den Vorläuferzellen der Blutzellen kann zu der Erkrankung führen. Aus dieser Untersuchung war bekannt, dass DOT1L als Histon-Methyltransferase fungiert.
Um herauszufinden, ob derselbe Mechanismus für die Ergebnisse verantwortlich ist, die Wang und sein Team bei der Spermienentwicklung beobachtet hatten, behandelten die Forscher Spermatogonien mit einer Chemikalie, die die Methyltransferase-Aktivität von DOT1L blockiert. Dadurch wurde die Fähigkeit der Stammzellen, Spermatogonien zu bilden, deutlich reduziert. Die Behandlung beeinträchtigte auch die Fähigkeit der Stammzellen, Histone mit einer Methylgruppe zu versehen. Und als diese behandelten Stammzellen in ansonsten gesunde Mäuse transplantiert wurden, halbierte sich die Aktivität der Spermatogonien der Tiere.
Das Team fand heraus, dass DOT1L offenbar eine als Hoxc bekannte Genfamilie reguliert – Transkriptionsfaktoren, die eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Expression einer Vielzahl anderer Gene spielen. „Wir denken, dass DOT1L die Expression dieser Hoxc-Gene durch Methylierung fördert“, sagt Wang. „Diese Transkriptionsfaktoren tragen wahrscheinlich zum Selbsterneuerungsprozess der Stammzellen bei.“ Ein längerfristiges Ziel ist die Verwendung von Faktoren wie DOT1L und anderen, die an der Selbsterneuerung von Keimzellen beteiligt sind, um Menschen mit Fruchtbarkeitsstörungen zu helfen. Das Konzept besteht darin, Keimzellen von Grund auf neu zu schaffen.
„Das ist die Zukunft dieses Gebiets: In-vitro-Gametogenese“, sagt Wang. „Die Umprogrammierung somatischer Zellen zu Spermatogonien ist einer der Schritte. Und dann müssen wir herausfinden, wie wir diese Zellen in die Meiose bringen. Wir stehen noch am Anfang unserer Überlegungen, wie wir diesen mehrstufigen Prozess bewerkstelligen können, aber die Identifizierung dieses Selbsterneuerungsfaktors bringt uns einen Schritt weiter.“
Dieser Artikel basiert auf einer Pressemitteilung der University of Pennsylvania. Die Studie haben wir euch hier und im Text verlinkt.
Bildquelle: Chris Liverani, unsplash
