Eine neue Stammzellstudie trägt zum Verständnis des Wiskott-Aldrich-Syndrom bei. Gleichzeitig liefert sie molekulare Anhaltspunkte, die zu neuen Behandlungen für diese seltene Immunschwächekrankheit führen könnten.
Das Wiskott-Aldrich-Syndrom (WAS) tritt bei etwa einem von 100.000 Babys auf und verursacht häufige Blutungen und Infektionen, erhöht aber auch das Risiko für lebensbedrohliche Entzündungskrankheiten und bestimmte Krebsarten. Seit fast 30 Jahren ist bekannt, dass Mutationen in dem Gen, das für das WASP – das Wiskott-Aldrich-Syndrom-Protein – kodiert, die Immunanomalie verursachen, aber die genauen Funktionen dieses Proteins waren den Wissenschaftlern lange Zeit ein Rätsel.
Um die Funktion von WASP besser zu verstehen, haben sich der Stammzellbiologe Mo Li und seine Kollegen eine Gruppe von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) von Patienten mit der Immunschwäche geschaffen. Mit Hilfe der Gen-Editierung konnten sie entweder den Mutationsfehler der iPSCs der Patienten beheben oder das gesamte WAS-Gen einer WT-iPSC-Linie löschen, was zu gepaarten Stammzelllinien führte, die bis auf die WAS-Gensequenz in jeder Hinsicht übereinstimmten.
„Dies sind leistungsfähige Modelle, die uns helfen können, die WASP-Funktionen und die Krankheitsmechanismen des Wiskott-Aldrich-Syndroms in einem authentischen menschlichen zellulären Kontext zu verstehen“, sagt Li.
Die Stammzellen und ihre differenzierten Nachkommen ermöglichten es den Forschern, die Folgen einer abweichenden WASP-Aktivität in verschiedenen Immunzelllinien zu untersuchen. Sie fanden heraus, dass Zellen ohne eine funktionierende Version von WASP erhöhte Konzentrationen einer anderen Gruppe von Proteinen aufwiesen, die als RNA-Spleißfaktoren bekannt sind und eine entscheidende Rolle bei der Verarbeitung von Gentranskripten spielen, damit diese das richtige Rezept kodieren.
Bei derart hohen Konzentrationen dieser Spleißfaktoren werden die Transkripte häufig abgeschnitten oder weisen fehlende Domänen auf. Darunter leidet die allgemeine Proteinfunktion, und so auch die Zelle.
In Zusammenarbeit mit dem Bioingenieur Samir Hamdan und seiner Laborgruppe zeigten die Forscher dann, dass eine funktionsfähige Version von WASP mit einem bestimmten Spleißfaktor, SRSF2, zusammenarbeitet. Das Team zeigte weiter, dass WASP benötigt wird, um die Aktivität von SRSF2 durch die Produktion von vorübergehenden flüssigkeitsähnlichen Clustern aus Proteinen und Nukleinsäuren einzuschränken. Diese als biomolekulare Kondensate bezeichneten subzellulären Knotenpunkte enthalten normalerweise WASP zusammen mit DNA-zu-RNA-Kopierenzymen, neu synthetisierten Gentranskripten und Spleißfaktoren einschließlich SRSF2.
„Unsere Studie zeigt zum ersten Mal, dass WASP ein phasengetrenntes Protein ist, das direkt am Prozess des RNA-Spleißens teilnehmen kann“, sagt Baolei Yuan, Ko-Erstautorin und Doktorandin.
Es ist jedoch bemerkenswert, dass der Mangel an WASP durch die genetische Steuerung der Aktivität von SRSF2 behoben werden kann. In aus Stammzellen abgeleiteten Immunzellen beispielsweise konnte durch das Ausschalten der Expression dieses Spleißfaktors die Freisetzung entzündungsfördernder Moleküle verhindert werden – eine Erkenntnis, die verlockende therapeutische Möglichkeiten eröffnet. „SRSF2 kann ein potenzielles Ziel für die Behandlung des Wiskott-Aldrich-Syndroms sein“, sagt der andere Erstautor und Doktorand Xuan Zhou.
Dieser Text basiert auf einer Pressemitteilung der King Abdullah University of Science & Technology. Die Originalpublikation haben wir euch hier und im Text verlinkt.
Bildquelle: Mauro Gigli, Unsplash
