Der Transkriptionsfaktor RFX7 wurde kürzlich mit Lymphdrüsenkrebs in Verbindung gebracht. Forscher konnten nun die Funktionsweise des Proteins aufklären. Die Aufdeckung des Zusammenspiels liefert neue Anätze für Krebstherapien.
Onkoproteine können den Teilungsprozess von Zellen steuern und tragen somit oft zur Entstehung von Krebs bei. Gleichfalls können Proteine aber auch die Zellteilung hemmen und als sogenannte Tumorsuppressoren der Entstehung von Krebs entgegenwirken. Der wohl bekannteste Vertreter ist der Transkriptionsfaktor p53, der die Vermehrung entarteter Zellen stoppen kann. Mutiert dieser Transkriptionsfaktor, kann dies weitreichende Konsequenzen für eine Zelle haben und die Krebsentwicklung stark begünstigen.
P53 aktiviert auch das Protein RFX7, einen weiteren Transkriptionsfaktor und Tumorsuppressor, der wiederum sein eigenes Netzwerk von Genen einschaltet. Erst kürzlich wurde eine erhöhte Mutationsrate des RFX7 in Lymphdrüsenkrebs festgestellt. Im Gegensatz zu p53, ist das Protein jedoch kaum erforscht. Ein Forscherteam hat sich nun in einer aktuellen Studie RFX7 genauer angesehen. Dabei fanden sie heraus, dass das Protein infolge von Stress durch p53 angeschaltet wird. Weiterhin schienen viele der durch RFX7 regulierten Gene gleichfalls bekannte Tumorsuppressoren zu sein.
„Dass RFX7 seine Funktion als Tumorsuppressor durch die Kontrolle anderer Tumorsuppressoren auszuüben scheint und damit indirekt auch p53 befähigt, diese Proteine zu regulieren, ist äußerst spannend für uns“, berichtet Studienautor Prof. Steve Hoffmann. „Durch die Identifikation der RFX7-Zielgene waren wir in der Lage Tumordatenbanken systematisch nach Veränderungen der Genregulation zu durchforsten. In Krebsgeweben scheint RFX7 häufig inaktiv zu sein, auch wenn es nicht mutiert vorliegt.“
Besonders wichtig für die Zellteilung sind auch die Enzyme AKT und mTORC1, welche bei Krebserkrankungen oft übermäßig aktiv werden. Schon länger ist bekannt, dass p53 die beiden Kinasen AKT und mTORC1 hemmen kann, um der Entstehung von Krebs entgegenzuwirken. „Die Kontrolle der für das Überleben wichtigen und damit kritischen Kinasen durch p53 ist für die Zellfitness enorm wichtig“, erläutert Studienautor Dr. Martin Fischer. Die Entschlüsselung der zugrundeliegenden Mechanismen hat sich bisher jedoch als sehr schwierig erwiesen. Bislang konnten auch nur einige wenige Proteine nachgewiesen werden, die bei der über p53-vermittelten Hemmung von AKT und mTORC1 eine Rolle spielen. Das Forscherteam fand nun heraus, dass p53 den Transkriptionsfaktor RFX7 unbedingt braucht, um beide Kinasen hemmen zu können, was einmal mehr die Bedeutung von RFX7 für die zukünftige Krebsforschung unterstreicht.
Durch Stress wird bei der Zellteilung p53 aktiviert, was zur Aktivierung von RFX7 führt; auch wie p53 ein Transkriptionsfaktor und Tumorsuppressor. Indem RFX7 die für das Zellwachstum wichtigen Kinasen AKT/mTORC1 hemmt, verhindert er die Tumorentstehung. Quelle: Kerstin Wagner.
Durch die jetzt gelungene Kartierung der von RFX7-kontrollierten Gene wurde u. a. der Stoffwechselregulator DDIT4 identifiziert, der durch p53 indirekt über den Tumorsuppressor RFX7 aktiviert wird. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die p53/RFX7-abhängige Hemmung von AKT über DDIT4 vermittelt wird. „Die Untersuchung weiterer Zielgene von RFX7 könnte uns dabei helfen aufzudecken, wie genau die Regulierung der mTORC1-Signalgebung in Abhängigkeit von p53 und RFX7 vermittelt wird“, gibt Fischer einen Ausblick für die Zukunft.
Wenn Tumorproben im Labor kultiviert und analysiert werden, entspricht das verwendete Zellkulturmedium mit den darin enthaltenden Nährstoffen jedoch nicht den realen Bedingungen. „Die Verfügbarkeit von Nährstoffen scheint für die Regulierung von mTORC1 aber ein äußerst kritischer Faktor zu sein“, erklärt Hoffmann. Die Forscher legten daher besonders viel wert auf eine möglichst reale Darstellung des Organismus von Erkankten. Dabei konnten sie zeigen, dass mTORC1 unter nicht-physiologischen Nährstoffbedingungen besonders aktiv ist und durch die Aktivierung von p53 und RFX7 gehemmt werden kann. Bei Verwendung physiologischer Nährstoffbedingungen hingegen, ist die Aktivität von mTORC1 deutlich geringer und kann durch Aktivierung von p53 und RFX7 auch nicht weiter verringert werden. Unter diesen Bedingungen führt der Verlust von p53 oder RFX7 zu einer erhöhten Aktivität von mTORC1, was die Tumorentwicklung begünstigt.
„Unsere Ergebnisse zeigen, wie RFX7 als neuartiger Tumorsuppressor fungiert: er aktiviert weitere Tumorsuppressoren, wie den Stoffwechselregulator DDIT4, und hemmt wichtige Wachstumsregulatoren, wie die Kinasen AKT und mTORC1,“ fasst Fischer zusammen. „Noch offen ist die Frage, über welche weiteren Funktionen RFX7 die Entstehung von Krebs steuert sowie metabolische und neurologische Prozesse reguliert. Wir wollen daher in Zukunft herausfinden, wie der Transkriptionsfaktor RFX7 selbst reguliert wird. Das ist deshalb wichtig zu wissen, da RFX7 im Gegensatz zu p53 in vielen Tumoren zwar deaktiviert vorliegt, aber nicht mutiert zu sein scheint. Eine Reaktivierung von RFX7 könnte daher für die Krebstherapie sinnvoll sein.“
Dieser Text basiert auf einer Pressemitteilung des Leibniz-Instituts für Alternsforschung - Fritz-Lipmann-Institut (FLI). Hier und im Text findet ihr die Originalpublikation.
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