Die posttraumatische Belastungsstörung ist bis heute nicht spezifisch therapierbar. Wissenschaftler analysierten nun die molekularen Mechanismen der PTBS-Behandlung – und machen Hoffnung auf ein Medikament.
Die posttraumatische Belastungsstörung (PTBS) ist eine schwer zu heilende psychische Erkrankung, die durch das Erleben eines traumatisierenden Ereignisses, wie zwischenmenschliche Gewalt oder eine Katastrophe, verursacht wird. Obwohl PTBS-Patienten in der gesamten Menschheitsgeschichte vorkommen und die Erkrankung sogar bei Tieren beobachtet wird, wurde die Diagnose erst in den 1970er Jahren nach dem Vietnamkrieg gestellt. PTBS-Patienten leiden unter verschiedenen Symptomen wie wiederkehrenden Flashbacks, Angstzuständen und negativen kognitiven Veränderungen.
Forscher des Center for Cognition and Sociality des Institute for Basic Science (IBS) haben, in Zusammenarbeit mit der Yale University, den molekularen Mechanismus der PTBS-Behandlung untersucht. Die Studie wurde in Molecular Psychiatry veröffentlicht und untersuchte den molekularen Mechanismus eines vielversprechenden Medikaments.
Derzeit werden verschiedene Behandlungsmöglichkeiten wie Antidepressiva oder kognitive Verhaltenstherapie zur Behandlung von PTBS eingesetzt. Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) sind die einzige Klasse von Antidepressiva, die für die Behandlung von PTBS zugelassen sind. Diese Medikamente haben jedoch den Nachteil einer verzögerten Wirkung und sind bei einigen Patienten nicht wirksam.
Auch kognitive Verhaltenstherapien wie das Eye Movement Desensitization and Reprocessing (EMDR) werden häufig zur Behandlung von PTBS eingesetzt. Solche Therapien sind jedoch bei der Hälfte der Patienten nicht wirksam. Selbst bei Therapieerfolg ist die Rückfallquote hoch.
In der Vergangenheit haben Studien darauf hingewiesen, dass Aktivitäten in glutamatergen Neuronen ein wichtiger Bestandteil der Pathophysiologie der PTBS sind. Von besonderem Interesse sind die Auswirkungen des N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptors (NMDAR) auf diese Neuronen, der für die Steuerung der synaptischen Plastizität im Zusammenhang mit Lernen und Gedächtnis verantwortlich ist.
Um die PTBS bei ihren Wurzeln zu packen, untersuchten die Forscher den molekularen Mechanismus der PTBS-Behandlung. In der Studie testete das Team ein PTBS-Versuchsmedikament namens NYX-783 an Mäusen und untersuchte den molekularen Mechanismus seiner Wirkung. NYX-783 moduliert die NMDAR-Funktionen der Neuronen.
Es gibt zwei etablierte Nagetiermodelle für PTBS: das Modell der auditiven Angstkonditionierung (AFC) und das Dauerstress-Modell (SPS). Bei der auditiven Angstkonditionierung werden die Mäuse an eine Umgebung gewöhnt und einer Kombination aus einem Ton und einem Elektroschock ausgesetzt, um eine PTBS auszulösen. Zur Auslösung von einfachem Dauerstress werden einige der Mäuse vor der Angstkonditionierung mehreren Stressoren ausgesetzt. Stresserfahrungen vor der Angstkonditionierung können zu weiteren Schwierigkeiten bei der späteren PTBS-Behandlung führen.
Die Mäuse wurden dann in eine neue Umgebung gebracht und einer Reihe von Gedächtnisauslöschungsverfahren unterzogen, um zu versuchen, ihre traumatischen Erinnerungen zu löschen. Um die kognitive Verhaltenstherapie zu ergänzen, testeten die Forscher die Wirkung von NYX-783 zusammen mit Ketamin. Es stellte sich heraus, dass die Injektion des Medikaments eine Stunde vor der Angstlöschungstherapie die höchste Erfolgsrate bei der Behandlung ergab.
Nach der Behandlung wurden die Mäuse beim Hören desselben traumatisierenden Geräuschs auf ihr Einfrierverhalten hin beobachtet, um den Grad der Angst zu messen. Es bestätigte sich, dass die mit NYX-783 behandelten Mäuse wesentlich besser abschnitten, als die mit Ketamin oder Kochsalzlösung behandelten Kontrollmäuse. Das Medikament war besonders wirksam bei der Unterdrückung der Spontanerholung bzw. der unerwünschten Rückkehr der PTBS. Das Medikament verhielt sich je nach Geschlecht der Mäuse unterschiedlich, wobei weibliche Mäuse positiver auf die Behandlung reagierten als männliche Mäuse.
Um den Mechanismus der Behandlung zu erforschen, wurden diese Experimente in Verbindung mit genetischen Manipulationen wiederholt. Zunächst wurde festgestellt, dass NYX-783 durch die Modulation von NMDA-Rezeptoren, insbesondere durch die Wirkung auf die Untereinheit GluN2B, Furchterinnerungen hemmt und die spontane Wiederherstellung dieser Erinnerungen unterdrückt. Um dies zu testen, schalteten die Forscher die GluN2B-Untereinheit der NMDARs aus, indem sie das Grin2b-Gen mit viralen Vektoren manipulierten. Wie erwartet, nahm die Wirksamkeit des Medikaments vor allem ab, wenn die Rezeptoren in glutamatergen Neuronen im medialen präfrontalen Cortex ausgeschaltet wurden. Insbesondere die Grin2b-Knockdown-Mutante erholte sich spontan, auch wenn sie mit NYX-783 injiziert wurde.
Andererseits wurde die Wirkung des Medikaments nicht beeinträchtigt, wenn die gleichen Rezeptoren in GABAergen Interneuronen ausgeschaltet wurden. Das Ausschalten der NMDA-Rezeptoren in den Interneuronen konnte die Spontanerholung verringern. Die Forscher vermuten, dass dies höchstwahrscheinlich durch die Verringerung der hemmenden Wirkung des Interneurons auf das Hauptneuron geschieht. Das schließt jedoch die Möglichkeit nicht völlig aus, dass NYX-783 auf die hemmenden Interneuronen wirkt. Die Autoren stellten fest: „Der Knockdown von Grin2b in Interneuronen ohne NYX-783 zeigt bereits ein geringes Einfrieren während der spontanen Erholung. Aufgrund dieses Effekts kann es sein, dass wir mit NYX-783 keine weitere Verringerung des Einfrierens während der Spontanerholung sehen, selbst wenn NYX-783 über GluN2B auf glutamaterge Neuronen wirkt.“ Es wird zwar vermutet, dass die Wirkung des Medikaments auf die glutamatergen Neuronen für die Verhaltensleistung wichtig ist, doch sind weitere Untersuchungen erforderlich, um dies zu bestätigen.
„Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass NYX-783, ein neuartiger positiver Modulator von NMDAR, ein wirksames Medikament für PTBS sein könnte. Obwohl die klinischen Studien zu diesem Wirkstoff noch laufen, deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die Entwicklung von NMDAR-Modulatoren eine praktikable Strategie zur Behandlung von PTBS sein könnte“, ergänzt Co-Autor Lee Boyoung.
Dieser Artikel basiert auf einer Pressemitteilung des Institute of Basic Science. Die Originalpublikation haben wir euch hier und im Text verlinkt.
Bildquelle: Olesya Yemets, Unsplash