Das seltene endogene Cushing-Syndrom zeigt sich klinisch sehr variabel. Die Therapie erfolgt angepasst an die Ursache. Ein orales Orphan Drug könnte bald als neue Therapieoption verfügbar sein.
Das seltene endogene Cushing-Syndrom entsteht, wenn der Körper ohne äußere Einflüsse zu viel Cortisol bildet. Die Auswirkungen auf das kardiozirkulatorische System und den Stoffwechsel sind extrem. Nun wurde ein neues Arzneimittel für die seltene Erkrankung zugelassen.
Das Cushing-Syndrom ist eine sehr seltene Form des Hypercortisolismus, das durch ein ein das adrenokortikotrope Hormon sezernierendes Hypophysenadenom verursacht wird. Klinische Manifestationen des Morbus Cushing können eine zentrale Fettansammlung, arterielle Hypertonie, Glukoseintoleranz, Hautatrophie mit Striae und Hypogonadismus umfassen. Kinder werden häufig aufgrund einer Wachstumsverzögerung und einer übermäßigen Gewichtszunahme diagnostiziert, während klassische Cushingoid-Anzeichen zunächst fehlen können. Andere kinderspezifische Erscheinungsformen des Cushing-Syndroms sind frühe oder verzögerte Pubertät und Hyperandrogenismus bei Mädchen.
Während der Schwangerschaft ist das Auftreten von Morbus Cushing ebenfalls möglich, aber sehr selten. Wenn es auftritt, wird es als Hochrisikoschwangerschaft mit vielen potenziellen unerwünschten Folgen für Mutter und Fötus angesehen. Unfruchtbarkeit ist bei der Erkrankung häufig aufgrund von übermäßigem Cortisol und Androgen, die zu hypogonadotropem Hypogonadismus führen. Aufgrund der Seltenheit von Morbus Cushing während der Schwangerschaft gibt es nur wenige Leitlinien für die Behandlung dieser Patientengruppe. Ähnlich wie bei nicht schwangeren Patientinnen ist die Erstlinientherapie die Hypophysenadenomresektion, mit einer medikamentösen Therapie als Zweitlinienbehandlungsoption.
So wird unter anderem der Fettstoffwechsel verändert: Die Fette werden im Körper umverteilt und im Gesicht sowie im Rumpf abgelagert. Als Folge bekommen die Patienten ein „Mondgesicht“, einen „Büffelnacken“ und einen dicken Bauch. Hingegen werden Arme und Beine durch den Muskelabbau relativ dünn. Zudem können bei Cushing-Patienten Diabetes mellitus oder Osteoporose auftreten.
Hauptsächlich zeigt sich das Cushing-Syndrom durch folgende Symptome:
Ein Cushing-Syndrom kann unterschiedliche Ursachen haben:
Sollte es Hinweise auf das endogene Cushing-Syndrom geben, muss abklärt werden, ob es sich um eine ACTH-abhängige oder eine ACTH-unabhängige Form handelt.
Liegt ein niedriger ACTH-Spiegel vor, kann beispielsweise ein Tumor an der Nebennierenrinde das adrenale Cushing-Syndrom verursacht haben.
Sollte der ACTH-Spiegel erhöht sein, ist meist ein gutartiger Tumor der Hirnanhangsdrüse die Ursache. Allerdings können auch maligne Tumore die Produktion von ACTH ankurbeln und so ein Cushing-Syndrom auslösen. Im nächsten Schritt wird dann ermittelt, ob das Cushing-Syndrom von Tumoren ausgelöst wurde. Dazu werden weitere Funktionstests sowie bildgebende Verfahren wie Computertomografie, Röntgen, Angiografie oder Szintigrafie angewendet.
Entsprechend dem Wirkmechanismus existieren drei Hauptkategorien der medizinischen Behandlung: Hypophysen-, Nebennieren- und Glukokortikoidrezeptor-gerichtete Medikamente.
Mifepriston ist das wichtigste gegen GR gerichtete Pharmakon, es beeinflusst nicht die Cortisolsekretion. Mifepriston ruft antagonistische Wirkungen am Glukokortikoidrezeptor hervor. Seine Affinität zum Rezeptor ist etwa 10 x höher als die des Cortisols.
Auf die Hypophyse gerichtete Medikamente, wie Pasireotid, Cabergolin und Temozolomid, zielen direkt auf den kortikotrophen Hypophysentumor ab. Pasireotid ist ein Somatostatin-Analogon mit hoher Affinität zum SST5-Rezeptor, der die ACTH-Produktion verringert. Cabergolin ist ein lang wirkender Dopaminagonist, der die ACTH-Sekretion hemmt, indem er auf den Dopaminrezeptor-Subtyp 2 einwirkt.
Nebennieren-gerichtete Medikamente induzieren eine Verringerung der Cortisol-Sekretion durch die Hemmung der Steroidogenese. Ketoconazol ist ein Imidazolderivat, das mehrere Enzyme wie 17,20-Lyase und 11β-Hydroxylase hemmt. Darüber hinaus ist Metyrapon ein adrenaler Enzymblocker, der hauptsächlich auf 11b-Hydroxylase wirkt. Es wurde ausgiebig für die Behandlung des Cushing-Syndroms untersucht und zeigte eine durchschnittliche Kontrollrate von 80 Prozent.
Kürzlich wurden neue, auf die Nebenniere gerichtete Medikamente wie Levoketoconazol und Osilodrostat entwickelt. Levoketoconazol ist das cis-2S,4R-Steroisomer des klassischen racemischen Ketoconazols, das ein ähnliches enzymatisches Hemmprofil zeigt und sich in experimentellen Modellen als wirksamer herausgestellt hat.
Osilodrostat ist neu als orales Orphan Drug zugelassen und hemmt stark die adrenalen Enzyme Aldosteronsynthase und 11b-Hydroxylase. Es induziert daher eine Abnahme der Glukokortikoid- und Mineralokortikoid-Produktion und -Sekretion. Darüber hinaus wurde die Wirksamkeit von Retinsäure, die auf die Transkription des Proopiomelanocortin-Gens wirkt und die Corticotropinoma-Entwicklung hemmt, in einer kleinen Kohorte untersucht.
Osilodrostat ist der erste Inhibitor der adrenalen Steroidogenese, der von der EMA und der FDA für die Behandlung von Erwachsenen mit Cushing-Syndrom/-Krankheit zugelassen wurde. Klinische Studien der Phasen II und III haben seine Wirksamkeit bei der Normalisierung von freiem Cortisol im 24-Stunden-Urin und ein gutes Sicherheitsprofil gezeigt.
In einer 10-wöchigen Proof-of-Concept-Studie (LINC 1) normalisierte der potente orale 11β-Hydroxylase-Inhibitor Osilodrostat (LCI699) bei 11/12 Patienten mit Morbus Cushing das freie Cortisol im Urin (UFC).
Die am häufigsten während der Behandlung mit Osilodrostat beobachteten Nebenwirkungen waren Übelkeit, Durchfall, Asthenie und Nebenniereninsuffizienz (jeweils n = 6). Neu aufgetretener oder sich verschlechternder Hirsutismus (n = 2) und/oder Akne (n = 3) wurden bei vier weiblichen Patienten berichtet, die alle erhöhte Testosteronspiegel aufwiesen.
Schlussfolgerung der Autoren: „Die Behandlung mit Osilodrostat reduzierte die UFC bei allen Patienten; 78,9 Prozent hatten in Woche 22 eine normale UFC. Die Behandlung mit Osilodrostat wurde im Allgemeinen gut vertragen.“
Die pharmakologischen Eigenschaften und die Sicherheit von Osilodrostat werden derzeit in einer kleinen Phase-II-Studie bewertet – der ersten Studie in der pädiatrischen Population (< 18 Jahre) mit einem voraussichtlichen Abschlussdatum im Jahr 2023.
LINC 3 war eine prospektive, multizentrische, unverblindete Phase-III-Studie mit einer doppelblinden, randomisierten Wartezeit, die vier Perioden umfasste. Patienten im Alter von 18-75 Jahren mit bestätigtem persistierendem oder rezidivierendem Morbus Cushing, die sich zuvor einer Hypophysenoperation oder Bestrahlung unterzogen hatten oder neu diagnostiziert wurden, wurden aus 66 Krankenhausstandorten und privaten klinischen Praxen in 19 Ländern rekrutiert.
In Periode 1 wurde bei allen Teilnehmern eine Open-Label-Osilodrostat begonnen. In Periode 2 wurde Osilodrostat mit der in Periode 1 ermittelten therapeutischen Dosis fortgesetzt. In Periode 3 wurden Teilnehmer ohne Auftitrierung nach Woche 12 über eine Interactive-Response-Technologie zufällig (1: 1) zugewiesen. Das primäre Ziel war der Vergleich der Wirksamkeit von Osilodrostat mit Placebo. Es wurden 202 Patienten untersucht und 137 aufgenommen.
Osilodrostat zweimal täglich reduzierte die mittlere 24-h-UFC schnell und hielt diese Reduzierung zusammen mit Verbesserungen der klinischen Anzeichen von Hypercortisolismus aufrecht; es wurde auch allgemein gut vertragen.
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