Gewisse Proteine könnten vorhersagen, ob eine Mukoviszidose-Behandlung erfolgreich verlaufen wird – und neue Therapieziele identifizieren. Das bestätigt jetzt eine aktuelle Studie.
Forscher der Universität Toronto haben hunderte neue Proteine identifiziert, die bei Mukoviszidose eine Rolle spielen. Sie könnten Aufschluss darüber geben, warum manche Patienten besser auf die derzeitigen Therapien ansprechen als andere. Viele dieser Membranproteine interagieren mit dem CFTR-Protein. Wenn das Protein fehlt oder fehlerhaft ist, kommt es zur Schleimbildung in der Lunge und anderen Organen. Bei Mukoviszidose verläuft das häufig tödlich.
„Wir haben mehr als 400 Proteine identifiziert, die mit gesundem oder mutiertem CFTR assoziiert sind und haben gezeigt, dass einige von ihnen die Variabilität der Symptome und das Ansprechen der Patienten auf die Behandlung vorhersagen können“, so Igor Stagljar, Hauptautor der Studie und Professor an der Temerty Faculty of Medicine der University of Toronto. „Mit einem umfassenderen Überblick über das CFTR-Proteininteraktionsnetzwerk können wir neue Arzneimittelziele identifizieren, die eine patientenindividuelle Therapie ermöglichen“, so Stagljar.
Zur Identifizierung von Protein-Protein-Interaktionen, an denen CFTR beteiligt ist, haben die Forscher eine neue Technologie entwickelt. Diese ermöglicht das Screening von viel mehr Membranproteinen, die mit einem bestimmten Protein assoziiert sind. „Das frühere Design konnte nur etwa 200 Proteine gleichzeitig screenen“, so Stagljar. „Diese neue Technologie ermöglicht es uns, tausende von Proteinzielen gebündelt zu screenen.“
Das Team um Stagljar nutzte die Technologie, um Proteine zu finden – darunter viele Membranproteine – die bei der CFTR-Funktion und der Mukoviszidose eine Rolle spielen könnten. Membranproteine machen etwa ein Drittel aller Proteine in Zellen und etwa 65 % aller Zielproteine für die Arzneimitteltherapie aus.
Ein besonders vielversprechender Kandidat ist das Fibrinogen-ähnliche 2-Protein (FGL2), von dem man annimmt, dass es eine Rolle bei Hepatitis, Lebererkrankungen und Immunfunktionen spielt. Die Herunterregulierung dieses Proteins führt zu einer verstärkten Bildung von CFTR in Organoiden. „Wir glauben, dass das FGL2 ein wertvoller Angriffspunkt für Medikamente gegen Mukoviszidose ist. Wir arbeiten daran, weitere Proteine zu validieren, die in dieser und in genomweiten Assoziationsstudien aufgetaucht sind“, ergänzt Stagljar.
Mukoviszidose betrifft weltweit über 90.000 Menschen. Die Krankheit entsteht, wenn Kinder zwei mutierte CFTR-Gene erben, eines von jedem Elternteil, was zu defekten CFTR-Proteinen auf der Oberfläche von Zellen in der Lunge und anderen Organen führt. Etwa 2.000 bekannte Mutationen des CFTR-Gens können die Krankheit auslösen. Die medikamentöse Behandlung wird häufig auf das genetische Profil des einzelnen Patienten zugeschnitten. Einige dieser Behandlungen haben im letzten Jahrzehnt bemerkenswerte Erfolge gezeigt, indem sie die Funktion des CFTR-Proteins wiederhergestellt haben. Das Ansprechen auf die Behandlung kann jedoch sehr unterschiedlich ausfallen – selbst bei Patienten, die dieselbe Mutation aufweisen.
Es wurde bereits seit Langem vermutet, dass diese Unterschiede im Ansprechen auf die Behandlung von sekundären genetischen Modifikatoren und Umweltfaktoren abhängen. Die aktuelle Studie deutet aber stark darauf hin, dass Proteine, die physisch mit CFTR assoziiert sind, zu diesen Faktoren gehören.
Dieser Artikel basiert auf einer Pressemitteilung der University of Toronto. Die Originalpublikation haben wir euch hier und im Artikel verlinkt.
Bildquelle: Alice Pasqual, Unsplash.