Knapp 65 Millionen Menschen leben mit Herzinsuffizienz. Es gibt zwar Therapien – aber mit einer unbefriedigenden Überlebensrate. Könnte das B-Vitamin Niacin daran etwas ändern?
Das Herzinsuffizienzsyndrom wurde erstmals vor etwa 25 Jahren als aufkommende Epidemie beschrieben. Aufgrund einer wachsenden und alternden Bevölkerung steigt die Gesamtzahl der Herzinsuffizienzpatienten auch heute noch weiter an. Herzinsuffizienz ist in erster Linie eine Erkrankung älterer Menschen. Jüngste Studien haben jedoch gezeigt, dass die Belastung durch Herzinsuffizienz bei jungen Menschen zunimmt. Eine schwedischen Studie zeigte, dass das mittlere Alter bei Auftreten der Herzinsuffizienz sinkt, sodass sich der Anteil der Patienten mit neu aufgetretener Herzinsuffizienz unter 50 Jahren von 3 % auf 6 % verdoppelte.
Patienten mit Herzinsuffizienz werden am häufigsten als Herzinsuffizienz mit reduzierter (HFrEF; LVEF < 40 %), mittlerer (HFmrEF; LVEF 40–49 %) oder erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF; LVEF ≥ 50) eingestuft. Zwar steht mit Digitalisglykosiden, ACE-Hemmern, Sartanen, Diuretika, Beta-Blockern und weiteren Pharmaka ein Therapiearsenal zur Verfügung, doch die Behandlung verläuft meist frustran.
Entzündungen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung beider Haupttypen von Herzinsuffizienz. Bei HFrEF werden kardiale Myozyten während der anfänglichen Herzinsuffizienz direkt geschädigt und die daraus resultierende Entzündung löst einen Herzumbau aus. Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion hingegen ist ein langsam fortschreitender Zustand, oft ohne ein klares Indexereignis. Es ist unklar, ob HFpEF als eine einzelne Entität oder als ein Zustand angesehen werden sollte, der mehrere Krankheiten mit zugrunde liegenden pathophysiologischen Signalwegen umfasst.
Ein einziger gemeinsamer Mechanismus könnte verantwortlich sein: ein chronisch proinflammatorischer Zustand, der durch die Fülle von Komorbiditäten verursacht wird, die typischerweise HFpEF-Patienten betreffen. Dies führt zu einer endothelialen Entzündung und einer verringerten Bildung von Stickstoffmonoxid (NO). Die verringerte Bioverfügbarkeit von NO ist mit myokardialer und vaskulärer Steifigkeit verbunden. Diese vereinheitlichende Hypothese wird durch Gewebestudien von HFpEF-Patienten gestützt, die reduzierte cGMP-Spiegel zeigten.
Die kontraktilen Eigenschaften des Herzens beruhen auf molekularen Mechanismen, an denen ATPasen beteiligt sind (insbesondere Ca2+-ATPase des sarkoplasmatischen/endoplasmatischen Retikulums und Myosin-ATPase), die eine geeignete Energieproduktion erfordern, da Kardiomyozyten Vorräte an hochenergetischen Phosphatmolekülen tragen. Das versagende Herz kann also als ein Motor betrachtet werden, der nicht mehr in der Lage ist, Kraftstoff richtig zu oxidieren und seinen eigenen Energiebedarf mit einem um 25–35 % niedrigeren ATP-Gehalt und einem um 40–50 % niedrigeren Phosphokreatin-Gehalt als ein gesundes Herz aufrechtzuerhalten.
Stoffwechselstörungen und Fettleibigkeit fördern auch die Ausdehnung des epikardialen Fettgewebes und die Sekretion von Adipozytokinen, was eine weitere Entzündung und Fibrose des darunter liegenden Myokards verursacht. Es wird intensiv an sogenannten Kalorienrestriktionsmimetika (Caloric Restriction Mimetics, CRM) geforscht, die die gesundheitsfördernden Mechanismen der kalorischen Restriktion zumindest teilweise aktivieren. Diese fastennachahmenden Moleküle wären damit eine der attraktivsten und vielleicht praktikabelsten Interventionen für die tägliche Ernährung.
Ein vielversprechender Kandidat für ein solches CRM ist Nikotinamid, ein natürlich vorkommender Vorläufer des Koenzyms Nikotinamid-Adenin-Dinukleotids (NAD+). Kalorienrestriktion führt zu einer signifikant erhöhten NAD+-Konzentration, die im Alter und bei Adipositas abnimmt.
In einer Studie konnte gezeigt werden, dass die NAD+-Konzentration im Myokard von HFpEF-Patienten reduziert ist. Obwohl intensive Forschung in den letzten Jahrzehnten das Verständnis der HF-Pathophysiologie und der Mittel zu ihrer Bewältigung verbessert haben, bleibt die 5-Jahres-Überlebensrate von 55 bis 60 % unbefriedigend.
Einige Substanzen, u. a. bestimmte B-Vitamine, greifen in den NAD-Zyklus und weitere Pathomechanismen am Herzen an. Die Familie der B-Vitamine ist eine Reihe wasserlöslicher Vitamine, die durch die tägliche Ernährung in einer geeigneten Menge zugeführt werden müssen, um die zelluläre Homöostase sicherzustellen. Sie sind an einer Fülle entscheidender enzymatischer Reaktionen verschiedener zellulärer Prozesse beteiligt, insbesondere des Energiestoffwechsels, bei denen sie häufig als Cofaktoren oder Coenzyme für eine Reihe von Enzymen fungieren, die an der Produktion von Energiemolekülen beteiligt sind.
Vitamin B3, der Vorläufer des NAD-Coenzyms, wurde im frühen 20. Jahrhundert bei der Entschlüsselung der Ursache von Pellagra entdeckt, die durch dunkel pigmentierten Hautausschlag, Dermatitis, Durchfall und Demenz gekennzeichnet ist und enthält drei Familienmitglieder: Niacin, Nicotinamid (NAM) und Nicotinamid-Ribosid. In der Nahrung kommt Vitamin B3 hauptsächlich in Form von NAM, in Fisch, Geflügel und Getreide vor. Aber ein Großteil der Aufnahme stammt von NAD, das durch Enzyme am Bürstensaum des Darms hydrolysiert wird
Nicotinamid ist ein natürliches Produkt, das normalerweise im Körper vorkommt und als Coenzym an einer Vielzahl von Energieübertragungsprozessen innerhalb der Zelle beteiligt ist. Nicotinamid ist die Amidform von Nicotinsäure (Niacin) und eine endogene Vorstufe vom Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD+). Im Gegensatz zu Niacin hat Nicotinamid keine Nebenwirkungen wie Hitzewallungen und ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Diabetes.
Bei einem großen Teil der Erkrankungen kann die Umwandlung von NAM in Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid ein Hauptfaktor für seine Wirksamkeit sein. Die Erhöhung des zellulären NAD+-Spiegels moduliert nicht nur die mitochondriale Produktion von ATP und Superoxid, sondern aktiviert auch viele Enzyme. Aktivierte Sirtuin-Proteine, eine Familie von NAD+-abhängige Deacetylasen, spielen eine wichtige Rolle bei vielen Wirkungen von NAM, wie beispielsweise einer Steigerung der mitochondrialen Qualität und der Zelllebensfähigkeit, die neuronalen Schäden und Stoffwechselerkrankungen entgegenwirkt.
Nicotinamid induziert dosisabhängig die Kardiomyozytendifferenzierung. Eine Studie von Meng et al., zeigt, dass Nicotinamid ein nützlicher Faktor für die Kardiomyozytenproduktion in der regenerativen Medizin ist. Unter den nicht-pharmakologischen Therapien sind Kalorienrestriktion oder Fasten die effektivsten lebensverlängernden Interventionen, die auch linksventrikuläre Hypertrophie und Belastbarkeit bei Männern und Frauen mit HFpEF verbessern. Auch Coenzym Q10 (Ubiquinon) wird in Studien gegen Herzinsuffizienz untersucht.
Die vorteilhafte Wirkung von Nicotinamid auf die diastolische Dysfunktion ist auch ohne Fettleibigkeit und Bluthochdruck nachweisbar. Dies deutet darauf hin, dass das Vitamin auch direkt auf das Herz wirkt. Nicotinamid verbessert die aktive Relaxation einzelner Kardiomyozyten in vitro. Diese Wirkung wird durch eine verstärkte Ca2+-Wiederaufnahme in das sarkoplasmatische Retikulum vermittelt, so eine Studie von Abdellafit et al.
Im Herzen wirkt Nikotinamid einer direkten Reduktion der passiven Steifigkeit von Kardiomyozyten entgegen. Da Nikotinamid beim Menschen bereits erfolgreich zur Behandlung von Nieren- und Skelettmuskelerkrankungen eingesetzt wurde, könnten diese Ergebnisse auch neue Wege eröffnen, dem Verlust der Herzelastizität bei Patienten mit HFpEF entgegenzuwirken.
Um einen direkten Effekt von Nikotinamid auf das Herz nachzuweisen, wurden es an Tiermodellen untersucht. Bei alten, nicht übergewichtigen Mäusen konnte gezeigt werden, dass die Gabe von Nikotinamid die Herzalterung verzögert und eine häufige altersbedingte Herzwandhypertrophie vermindert und dessen Elastizität fördert. Der Herzmuskel versteifte also weniger als in der Placebogruppe. Diese Effekte führten zu einer verbesserten linksventrikulären Relaxation und Füllung des Herzens.
Daten aus der BRUNECK-Studie zeigten, dass Menschen mit einer niacinreichen Ernährung deutlich weniger Herz-Kreislauf-Erkrankungen aufweisen als Menschen, die weniger Niacin mit der Nahrung zu sich nehmen. In dieser Studie wurden seit 1990 insgesamt 815 Menschen im Raum Bruneck, Italien, begleitet und deren Ernährungsgewohnheiten mit Hilfe von Fragebögen dokumentiert. So konnte die mit der Nahrung aufgenommene Niacin-Menge berechnet und in weiterer Folge mit der Krankheitsgeschichte dieser Personen verglichen werden. Erhöhte Mengen an Niacin in der Nahrung waren mit reduziertem Bluthochdruck und erniedrigtem Mortalitätsrisiko auf Grund von Herzkrankheiten verknüpft.
Herkömmliche Herzinsuffizienz-Therapien zielen auf die Dysregulation des neurohormonalen Systems ab oder reduzieren die kardiale Arbeitsbelastung. Diese Therapien vernachlässigen jedoch die tiefgreifenden Veränderungen des Energiestoffwechsels, denen man bei Herzinsuffizienz begegnet, da es an wirksamen Instrumenten zur metabolischen Behandlung dieses Syndroms mangelt. Neue Therapien, die darauf abzielen, das Energiegleichgewicht im Herzen wiederherzustellen, könnten zusätzlich zu den aktuellen Pharmaka eingesetzt werden, um Herzinsuffizienz-Patienten besser zu behandeln und die Lebensqualität und möglicherweise das Überleben zu verbessern.
Obwohl intensive Forschung in den letzten Jahrzehnten das Verständnis der HF-Pathophysiologie und der Mittel zu ihrer Bewältigung verbessert haben, bleibt die 5-Jahres-Überlebensrate von 55 bis 60 % unbefriedigend. Deshalb ist jede Therapieoption willkommen.
Bildquelle: Lance Reis, unsplash