Viren sind furchterregende zelluläre Eindringlinge, die die Proteinfabrik der Wirtszelle kapern. Deutsche Forscher fanden nun einen proteasomalen Schalter des Enzephalomyokarditis-Virus, der eine wichtige Rolle in der Virusvermehrung spielt.
Forscher vom Helmholtz-Institut für RNA-basierte Infektionsforschung (HIRI) in Würzburg und der Universität Cambridge haben bei der Analyse des 2A-Proteins von Cardioviren einen Gen-Schalter entschlüsselt.
Durch eine besondere RNA-bindende Faltung in seiner Struktur aktiviert das Protein die sogenannte ribosomale Leserasterverschiebung und ermöglicht es dem Virus, sich zu vermehren. Zugleich kann eine Anhäufung von 2A diesen Prozess während der Infektion abschalten – eine virale Achillesferse, auf die künftige RNA-basierte Therapien zielen könnten. Die neuen Erkenntnisse wurden im Fachmagazin Nature Communications publiziert.
Infektionen mit dem Enzephalomyokarditis-Virus (EMCV) betreffen unter anderem verschiedene Säugetiere wie etwa Schweine und Schimpansen. Doch auch der Mensch kann sich infizieren, Fieber und entzündliche Erkrankungen, etwa des Gehirns, sind die Folge. Wie andere Cardioviren – oder wie auch das hochinfektiöse Coronavirus SARS-CoV-2 – ist EMCV ein RNA-Virus. Da Viren keinen eigenen Stoffwechsel haben und nicht selbst Proteine erzeugen können, um sich zu vermehren, infizieren sie einen Wirt und dringen in dessen Zellen ein. Dort manipulieren sie den Translationsprozess, mit dessen Hilfe aus einer mRNA Proteine gebildet werden, um ihre eigenen Proteine herzustellen: Sie übernehmen die Kontrolle über die Ribosomen – die Fabriken der Proteinsynthese.
Die Manipulation dieser zellulären Fabriken gelingt durch die ribosomale Leserasterverschiebung: Beim Ablesen und Übersetzen der genetischen Informationen in der Boten-RNA wird eine Verschiebung des Leserasters hin zu einer anderen Stelle erzwungen. Dies ändert die Art, wie die gesamte Sequenz decodiert wird, und ermöglicht es, mehr als ein Protein aus einer einzigen Boten-RNA zu synthetisieren.
„Indem sie den Translationsmotor des Wirts kapern und das System korrumpieren, um ihre eigenen Proteine zu produzieren, haben sich Viren als furchterregende zelluläre Eindringlinge erwiesen“, sagt Jun. Prof. Neva Caliskan, Forschungsgruppenleiterin am HIRI und korrespondierende Autorin der Studie.
„In unserer aktuellen Arbeit haben wir uns darauf konzentriert zu untersuchen, wie dieser Prozess bei der EMCV-Replikation reguliert wird. Dem multifunktionalen 2A-Protein kommt dabei eine Schlüsselrolle zu“, ergänzt Prof. Ian Brierley, Gruppenleiter an der Pathologie der Universität Cambridge und neben Caliskan Mitinitiator der Untersuchungen.
Die Wissenschaftler an der Universität Cambridge haben die Kristallstruktur von 2A gelöst und dabei eine neue Proteinfaltung und ihr Zusammenwirken mit den Ribosomen entdeckt. Dr. Chris Hill, einer der Erstautoren der Studie, erklärt: „Die Faltung ist ganz besonders und ähnelt keinem anderen bekannten Muster. Das lässt uns die jahrelangen Arbeiten darüber besser verstehen, wie das multifunktionale 2A-Protein mit seinen Zielen interagieren kann.“
Das Forscherteam konnte außerdem zeigen, wie die Proteinfaltung dazu beiträgt, dass das EMC-Virus an die RNA des Wirtsribosoms bindet. „Das Andocken des 2A-Proteins an die RNA stabilisiert deren Struktur und erzwingt eine Rasterverschiebung“, sagt Lukáš Pekárek, der ebenfalls zum Erstautorenteam der wissenschaftlichen Studie zählt. „Diesen Effekt konnten wir, hochaufgelöst durch unsere optischen Pinzetten, genau beobachten“, so der HIRI-Doktorand im Caliskan-Labor.
„Zu Beginn einer EMCV-Infektion ist das 2A-Protein noch nicht vorhanden, stattdessen sind andere Proteine aktiv, die das Virus zur Replikation seines Genoms benötigt“, sagt HIRI-Doktorandin Anuja Kibe, die ebenfalls an der Studie mitgewirkt hat. Bei Fortschreiten der Infektion trete 2A dann gehäuft auf und stimuliere die Rasterverschiebung, die der Erreger braucht, um Proteine für die Produktion der Virusstruktur herzustellen.
„Die Bindefähigkeit von 2A und ihr stabilisierender Effekt auf die Wirts-RNA haben zur Folge, dass die Translationsmaschinerie gestoppt wird“, erklärt Pekárek. „Dieses besondere Protein wirkt also regelrecht wie ein Schalter, durch den die weitere Virusvermehrung gehemmt werden kann.“
Die weiterführende Forschung kann an dieser viralen Achillesferse ansetzen, um darauf zielende RNA-Technologien und -Therapeutika zu entwickeln und in die medizinische Anwendung zu bringen.
Dieser Artikel basiert auf einer Pressemitteilung des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung. Die Originalpublikation findet ihr im Text und hier.
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