Eine verbesserte adoptive, T-Zell-basierte Krebsimmuntherapie – das versprechen die Ergebnisse einer aktuellen Studie. Der Schlüssel liegt in einem p53-Isoform, mit dem die Seneszenz umgangen werden kann.
Ein vielversprechender Ansatz in der Behandlung von Tumorerkrankungen ist die Krebsimmuntherapie. Sie basiert auf der Erkenntnis, dass das Immunsystem in der Lage ist, Krebszellen zu erkennen und das Tumorwachstum zu kontrollieren. Allerdings können hemmende Einflüsse in der unmittelbaren Umgebung des Tumors dazu führen, dass keine effektive Immunantwort gegen Krebszellen entsteht.
Wissenschaftler der III. Medizinischen Klinik und Poliklinik und des Universitären Centrums für Tumorerkrankungen der Universitätsmedizin Mainz (UCT Mainz) haben nun herausgefunden, wie sich diese Hindernisse möglicherweise überwinden lassen: durch gesteigerte Expression der vom Tumorsuppressor p53 abgeleiteten Isoform Δ133p53α. Die Ergebnisse der Studie zum Thema sind in der Fachzeitschrift Journal for ImmunoTherapy of Cancer veröffentlicht.
T-Lymphozyten, auch T-Zellen genannt, können als Teil des erworbenen Immunsystems entartete Körperzellen, wie beispielsweise Krebszellen, erkennen und vernichten. Daher lassen sie sich grundsätzlich für eine gezielte, personalisierte Krebsimmuntherapie nutzen. Ziel dieser Therapieform ist es, das Immunsystem gegen den Krebs zu mobilisieren. Eine erfolgversprechende Strategie stellt die adoptive T-Zell-Therapie dar. Diese basiert auf dem Gentransfer eines T-Zell-Rezeptors (TZR). T-Zellen werden aus dem Körper der Patienten entnommen und dann ex vivo mit Tumor-spezifischen T-Zellrezeptoren ausgestattet, also gegen Tumorzellen sensibilisiert, damit sie nach dem Rücktransfer in den Organismus gegen die Krebszellen wirksam vorgehen können.
Ebenfalls aussichtsreich ist die CAR-Therapie. CAR steht hier für chimäre-antigen Rezeptoren. Die Therapie zeichnet sich dadurch aus, dass entnommene T-Zellen gentechnisch mit einem chimären Antigenrezeptor, also einem gentechnologisch veränderten künstlichen Rezeptor, modifiziert werden. Die veränderten T-Zellen werden anschließend dem Körper der Patienten wieder zugeführt, wo sie dann das entsprechende Antigen aufspüren und Krebszellen eliminieren können.
In vielen Tumoren führen jedoch verschiedene Mechanismen zu einer gestörten T-Zellfunktion, sodass keine effektive Immunantwort gegen Krebszellen entstehen kann. Die betroffenen Krebspatienten konnten somit bisher nicht von der Krebsimmuntherapie profitieren. Wissenschaftlich bereits bekannt ist, dass die Resistenz der Tumoren weitgehend von der Zusammensetzung des Tumormikromilieus beeinflusst wird, und dass eine starke und langanhaltende T-Zell-Aktivität gegen Krebszellen ein entscheidender Faktor dafür ist, wie gut Tumoren auf die neuartigen Krebsimmuntherapien ansprechen.
Daher sind die Wissenschaftler der Frage nachgegangen, wie T-Zellen durch genetische Veränderungen resistenter gegen Einflüsse im Tumormilieu werden können, die sie in ihrer Aktivität hemmen. Dabei untersuchten die Forscher insbesondere, ob und wie sich verhindern lässt, dass die T-Zellen nach einer bestimmten Anzahl von Zellteilungen verfrüht altern und aufhören sich zu teilen (Seneszenz), also wie ihre Vermehrungsfähigkeit erhalten werden kann.
Im Rahmen der Studie konnte gezeigt werden, dass die Modifikation mit Δ133p53α den Stoffwechsel der T-Zellen so anpasst, dass sich die T-Zellen weiter vermehren und sie dadurch effektiver und widerstandsfähiger werden. Δ133p53α ist eine p53-Isoform, also ein Protein vom selben Gen und ähnlichem Aufbau, aber unterschiedlicher Funktion des Zellzyklusregulators und Tumorsupressors p53. Durch die Überexpression von Δ133p53α ist es möglich, die replikative zelluläre Seneszenz in Antigenrezeptor-modifizierten T-Zellen zu umgehen.
Dieser Forschungsfortschritt könnte zu einer verbesserten adoptiven, T-Zell-basierten Krebsimmuntherapie führen. Darüber hinaus könnten die gewonnenen Erkenntnisse auch wertvolle Therapieansätze für andere Krankheiten im Zusammenhang mit Immunoseneszenz – wie chronische Infektionskrankheiten und Autoimmunerkrankungen – liefern.
Dieser Artikel basiert auf einer Pressemitteilung der Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz. Die Studie haben wir hier und im Text verlinkt.
Bildquelle: Mae Mu, Unsplash