Ein Blick auf die atomare Ebene des Coronavirus hilft Wissenschaftlern bei der Suche nach neuen COVID-Medikamenten. Jetzt liefern US-Forscher damit auch eine Erklärung dafür, warum Corona die Lungen von Patienten derart angreift.
US-Wissenschaftler haben das erste detaillierte 3D-Modell des SARS-CoV-2-Hüllproteins auf atomarer Ebene veröffentlicht. Dieses bindet an ein menschliches Protein, das für die Aufrechterhaltung der Lungenauskleidung wichtig ist. Das Modell zeigt, wie die beiden Proteine interagieren und könnte erklären, wie das Virus umfangreiche Lungenschäden verursachen und aus der Lunge entweichen kann, um andere Organe bei schwerkranken COVID-19-Patienten zu infizieren. Die Erkenntnisse könnten die Suche nach Medikamenten zur Blockierung der schwersten Auswirkungen der Krankheit beschleunigen. Die Arbeit wurde in Nature Communications veröffentlicht.
Das SARS-CoV-2-Hüllprotein (E-Protein; engl. envelope) ist wie das Spike-Protein Bestandteil der äußeren Membran des Virus und hilft beim Zusammenbau neuer Viruspartikel in infizierten Zellen. Studien, die zu Beginn der COVID-19-Pandemie veröffentlicht wurden, zeigten, dass es auch eine entscheidende Rolle beim Hijacking menschlicher Proteine spielt, um die zu erleichtern. Die Wissenschaftler vermuten, dass es auch eine entscheidende Rolle bei der Freisetzung und Übertragung des Virus spielt, indem es an menschliche Zellverbindungsproteine bindet und sie von ihrer eigentlichen Aufgabe ablenkt, die Verbindungen zwischen den Lungenzellen dicht zu halten.
Wenn die Zellverbindungen in der Lunge gestört sind, versuchen Immunzellen, den Schaden zu beheben, indem sie Zytokine, freisetzen. Diese Immunreaktion kann die Situation verschlimmern, indem sie eine massive Entzündung auslöst, die einen so genannten Zytokinsturm verursacht. Da die Schädigung die Zell-Zell-Verbindungen schwächt, können die Viren außerdem leichter aus der Lunge entweichen und über die Blutbahn andere Organe wie Leber, Nieren und Blutgefäße infizieren.
„In diesem Szenario würden die meisten Schäden bei Patienten auftreten, bei denen mehr Viren und mehr E-Proteine produziert werden“, sagt Qun Liu, Strukturbiologe vom U.S. Department of Energy's (DOE) Brookhaven National Laboratory und Hauptautor der Studie in einer Pressemitteilung. Und das könnte ein Teufelskreis werden: Mehr Viren, die mehr E-Proteine produzieren, und mehr Zellverbindungsproteine, die herausgezogen werden, was zu mehr Schaden, mehr Übertragung und wieder mehr Viren führt. Außerdem würden bereits vorhandene Schäden, wie z.B. die Vernarbung von Lungenzellen, es den COVID-Patienten wahrscheinlich schwerer machen, sich von den Schäden zu erholen.
„Deshalb wollten wir diese Interaktion untersuchen – um die Details auf atomarer Ebene zu verstehen, wie das E-Protein mit einem dieser menschlichen Proteine interagiert, um zu lernen, wie man die Interaktionen unterbrechen und diese schwerwiegenden Auswirkungen reduzieren oder blockieren kann“, sagte Liu.
Die Wissenschaftler erhielten Details auf atomarer Ebene über die Interaktion zwischen E- und einem menschlichen Lungenzell-Verbindungsprotein namens PALS1, indem sie die beiden Proteine miteinander mischten und die tiefgefrorene Probe mit dem Kryo-EM untersuchten. „Wir können sehen, wie sich die Kette von Aminosäuren, aus denen das PALS1-Protein besteht, zu drei strukturellen Komponenten oder Domänen faltet, und wie die viel kleinere Kette von Aminosäuren, aus denen das E-Protein besteht, in eine hydrophobe Tasche zwischen zwei dieser Domänen passt“, sagte Liu.
Das Modell liefert sowohl die strukturellen Details als auch ein Verständnis der intermolekularen Kräfte, die es den E-Proteinen tief im Inneren einer infizierten Zelle erlauben, PALS1 von seinem Platz an der äußeren Zellgrenze zu reißen. „Jetzt können wir erklären, wie die Wechselwirkungen PALS1 von der menschlichen Lungen-Zell-Grenze wegziehen und zum Schaden beitragen“, sagte Liu.
„Diese Struktur bietet die Grundlage für unsere Kollegen aus der Computerwissenschaft, um Docking-Studien und Molekulardynamik-Simulationen durchzuführen, um nach Medikamenten oder medikamentenähnlichen Molekülen zu suchen, die die Interaktion blockieren könnten“, sagte John Shanklin, Vorsitzender des Brookhaven Lab's Biology Department und Co-Autor der Arbeit. „Und wenn sie vielversprechende Hinweise identifizieren, haben wir die analytischen Möglichkeiten, um schnell durch solche Medikamentenkandidaten zu screenen, um diejenigen zu identifizieren, die der Schlüssel sein könnten, um schwere Folgen von COVID-19 zu verhindern.“
Das Verständnis der Dynamik dieser Protein-Interaktion wird den Wissenschaftlern auch dabei helfen, zu verfolgen, wie sich Viren wie SARS-CoV-2 weiterentwickeln. „Wenn das Virusprotein PALS1 aus der Zellverbindung herauszieht, könnte es dem Virus helfen, sich leichter zu verbreiten. Das würde einen selektiven Vorteil für das Virus bedeuten. Alle Eigenschaften, die das Überleben, die Ausbreitung oder die Freisetzung des Virus erhöhen, werden wahrscheinlich beibehalten“, so Liu.
Je länger das Virus zirkuliert, desto größer ist die Chance, dass neue evolutionäre Vorteile entstehen. „Dies ist ein weiterer Grund, warum es für uns so wichtig ist, vielversprechende Therapeutika zu identifizieren und zu implementieren“, sagte Liu. „Medikamente, die COVID-19 wirksam behandeln, werden nicht nur die schwersten Infektionen verhindern, sondern uns auch einen Vorsprung vor diesen Mutationen verschaffen.“
Dieser Text basiert auf einer Pressemitteilung des U.S. Department of Energy's (DOE) Brookhaven National Laboratory.
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