Konventionelle medikamentöse Tumortherapien wirken entweder systemisch auf alle sich teilenden Zellen (Chemotherapie) oder können sich gegen bestimmte Eigenschaften oder Strukturen eines Tumors richten, die z.B. das Wachstum begünstigen (zielgerichtete Therapie). Immuntherapien jedoch nutzen das körpereigene Immunsystem, um die Tumorzellen zu bekämpfen.
Die patient:innenindividuelle CAR-T-Zelltherapie stellt einen neuen Baustein in der Präzisionsmedizin dar. Hierbei werden T-Zellen der an Krebs erkrankten Patient:innen außerhalb des Körpers gentechnisch verändert, sodass sie anschließend zielgerichtet im Kampf gegen die Tumorzellen intervenieren können.
Zunächst einmal gilt es, geeignete Patient:innen zu identifizieren. Diese sollten im Rahmen der Zulassung möglichst früh an ein qualifiziertes Zentrum überwiesen werden, denn Studiendaten zufolge hat sich bei einigen hämatologischen Neoplasien gezeigt, dass vorangegangene Therapien und ein beeinträchtigter Allgemeinzustand des/der Krebserkrankten einen ungünstigen Einfluss auf die Wirksamkeit der CAR-T-Zelltherapie haben kann.1,2
Im ersten Schritt erfolgt die Gewinnung von Leukozyten mittels Leukapherese aus dem Blut der Krebspatient:innen. Anschließend werden die T-Zellen separiert.3,4
Die T-Zellen werden dann aktiviert. Dieser Schritt ist eine wichtige Voraussetzung für die Vermehrung und Modifikation der Zellen.3,4 Die Aktivierung geschieht über ein primäres Signal am T-Zell-Rezeptor sowie weiterer kostimulatorischer Signale über die Oberflächenproteine CD28/CD3.4 Im Folgenden werden die T-Zellen gentechnisch mittels Transduktion verändert und mit einem chimären Antigenrezeptor (CAR), der sich gegen ein spezifisches Zielantigen auf der Tumorzelle richtet, ausgestattet.3 So kann im Körper des/der Patient:in eine Bindung des CARs an das Antigen auf der Tumorzelle erfolgen, die CAR-T-Zelle kann aktiviert werden und die zytotoxische T-Zell-Antwort zur Zerstörung der Tumorzelle eingeleitet werden.
Für die Herstellung der CAR-T-Zellen wird die genetische Information für den CAR in das Genom der T-Zellen übertragen und dort stabil eingebaut. Dies geschieht i. d. R. mit Hilfe viraler Vektoren – meist γ-Retroviren oder Lentiviren. Durch den stabilen Einbau wird die Information bei jeder Teilung an die CAR-T-Zellen der nächsten Generation weitergegeben.3,4
Bevor die patient:innenspezifischen CAR-T-Zellen zur Infusion für den/die Patient:in freigegeben werden, durchlaufen sie vielseitige Tests, um die Qualität des Endproduktes zu sichern.5 Sind gemäß den Freigabespezifikationen entsprechend CAR-T-Zellen vorhanden, werden diese kryokonserviert und zurück in das Behandlungszentrum transportiert, wo sie dann aufgetaut und der/dem Patient:in als einmalige Infusion verabreicht werden. 3,4 Da der Herstellungsprozess einige Wochen dauern kann, erhalten Patient:innen in der Klinik gegebenenfalls eine Brückentherapie zur vorübergehenden Kontrolle ihrer Erkrankung.6 Vor der Infusion der Zellen wird zudem eine lymphodepletierende Chemotherapie durchgeführt – eine sogenannte Konditionierungsbehandlung, um ein günstiges Umfeld zur Vermehrung der reinfundierten CAR-T-Zellen zu schaffen.6
Nach der Infusion können sich die CAR-T-Zellen im Körper der Patient:innen weiter vermehren und über einen langen Zeitraum persistieren. Daher handelt es sich um “lebende Medikamente”, weshalb auch nur eine Infusion pro Behandlung erforderlich ist.6,7 Da das Verfahren insgesamt komplex ist, bestehen klare Vorgaben für die Anwendung: Kliniken, die CAR-T-Zelltherapien durchführen, müssen unter anderem Kompetenzen in Intensivmedizin und Zelltherapien nachweisen und auch über die jeweilige krankheitsspezifische Expertise verfügen.8,9 Bisher ist die CAR-T-Zelltherapie für bestimmte hämatologische Erkrankungen zugelassen.8 Weitere Zielantigene, auch im Bereich der soliden Tumoren, werden untersucht.4,10
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Referenzen:
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Subklewe M et al. Chimeric Antigen Receptor T Cells: A Race to Revolutionize Cancer Therapy. Transfus Med Hemother. 2019;46(1):15-24.
Wang X and Rivière I. Clinical manufacturing of CAR T cells: foundation of a promising therapy. Mol Ther Oncolytics. 2016;3:16015.
Lengerke C. CARs bei ALL: Eine Erfolgsgeschichte nimmt ihren Lauf. info@onkologie. 2017;3:12-16.
Müller AM. CAR-T-Zell-Therapie. Wirkprinzip, Indikationen, Produkte, Einschätzung für die klinische Praxis. Schweizer Zeitschrift für Onkologie. 2020;1:6-10.
Schüßler-Lenz M et al. CAR-T-Zelltherapie: Neuland: Wie man „lebende“ Arzneimittel bewertet. Dtsch Arztebl. 2018;115(39):A-1702 / B-1435 / C-1421.
Gemeinsamer Bundesausschuss. ATMP-Qualitätssicherungs-Richtlinie: Erstfassung. https://www.g-ba.de/downloads/40-268-8091/2021-11-04_AM-RL_ATMP-Qualitaetssicherungs-Richtlinie_ZD.pdf. Zuletzt aufgerufen am 04.09.2023.
Gemeinsamer Bundesausschuss. Bestmögliche Versorgungssicherheit bei der Krebstherapie mit CAR-T-Zellen. https://www.g-ba.de/presse/pressemitteilungen/893/. Zuletzt aufgerufen am 04.09.2023.
Martinez M, Moon EK. New Strategies for Finding, Infiltrating, and Surviving in the Tumor Microenvironment. Front Immunol. 2019 Feb 5;10:128.
HE-DE-2300354
