Mithilfe induzierter pluripotenter Stammzellen (iPS) konnte in der Kulturschale ein neues Krankheitsmodell für die Frontotemporale Demenz (FTD) entwickelt werden. Dadurch wurde ermittelt, dass das Gen MAGEH1 in erkrankten Nervenzellen eine schützende Rolle hat.
Die Frontotemporale Demenz (FTD) ist eine neurodegenerative Erkrankung, bei der es, wie bei Alzheimer, in vielen Patienten zu Ablagerungen des Tau-Proteins in verschiedenen Hirnregionen kommt. Dieses ist wichtig für die mechanische Stabilität der Nervenzellen sowie für Bewegungen und Transporte innerhalb der Zelle. In vielen FTD-Patienten wird das Tau-Protein übermäßig mit Phosphatgruppen beladen, und es kommt zu Verklumpung dieser veränderten Tau-Proteine. Dadurch können in der Zelle Stabilisierungs- und Transportprozesse gestört werden, was letztlich zu ihrem Absterben führt. Ungefähr 20 bis 30 Prozent der FTD-Patienten haben eine erbliche Form der Krankheit, bei etwa 15 bis 20 Prozent dieser Patienten ist das Gen, das für das Protein Tau kodiert, verändert.
Diese Mutation bei der erblichen Form von FTD haben sich Wissenschaftler der Medizinischen Fakultät der Universität Münster und des Max-Planck-Instituts (MPI) für molekulare Biomedizin zunutze gemacht, um die Krankheit mithilfe der iPS-Technologie in die Kulturschale zu bringen. „Die Erforschung der Mechanismen zur Entstehung der Frontotemporalen Demenz war bisher stark eingeschränkt, da die notwendigen betroffenen Nervenzellen nur in sehr geringen Umfang und dann auch meist in einem Endstadium der Erkrankung zur Verfügung stehen. Unser Team hat am MPI Hautzellen von Patienten mit FTD-assoziierten Tau-Mutationen zu induziert pluripotenten Stammzellen (iPS) reprogrammiert, wodurch es uns möglich war, die betroffenen Nervenzellen in der Zellkulturschale in praktisch unbegrenzten Mengen herzustellen,“ sagt Gunnar Hargus, Arzt am Institut für Neuropathologie des Universitätsklinikums Münster, der gemeinsam mit Prof. Dr. Tanja Kuhlmann und Jared Sterneckert die Studie betreut hat. Tau-Protein-Ablagerungen bei einem FTD-Patienten: In der sogenannten Substantia Nigra, einer Hirnregion, die für die Planung und den Beginn einer Bewegung wichtig sind, sind massive Ablagerungen von krankhaft veränderten Tau-Proteinen zu sehen (braun angefärbt). © MPI für molekulare Biomedizin / A.-L. Hallmann
Der große Vorteil der hier verwendeten iPS-Zellen ist, dass diese sich praktisch in jeden Zelltyp des menschlichen Körpers entwickeln können. Dadurch ist man nicht mehr auf die seltenen Patientenproben angewiesen, sondern kann die für die Erforschung einer Krankheit benötigten betroffenen Zellen in beliebiger Anzahl herstellen. „In verschiedenen Tests haben wir zeigen können, dass die aus iPS-Zellen abgeleiteten Nervenzellen mit einer Tau-Mutation unter anderem kürzere Fortsätze haben und sich als Modell für die Suche nach neuen Therapien bzw. Wirkstoffen eignen,“ sagt Marc Ehrlich, Doktorand des Instituts für Neuropathologie und Erstautor der Studie. „Dieses Zellmodell könnte darüber hinaus auch für die Therapie anderer neurodegenerativer Erkrankungen eine große Bedeutung haben.“ Nervenzellen, abgeleitet von iPS-Zellen von einer gesunden Person (links) und einem Patienten mit einer FTD-assoziierten Tau-Mutation (rechts). In Grün angefärbt ist ein Marker für Nervenzellen. Die rote Farbe zeigt krankhaft verändertes Tau-Protein. Die gelb/orangene Farbe entsteht durch Überlagerung der beiden Färbungen. In Blau sind Zellkerne dargestellt. © MPI für molekulare Biomedizin / A.-L. Hallmann
Die Forscher zeigten unter anderem, dass die Nervenzellen mit einer Tau-Mutation unter simulierten Stressbedingungen schneller absterben als Nervenzellen ohne eine Tau-Mutation. Durch den Einsatz bestimmter Substanzen konnte der stressbedingte Zelltod in den erkrankten Nervenzellen rückgängig gemacht werden. Um eine Idee zu bekommen, was auf molekularer Ebene in erkrankten Zellen passiert, schauten sich die Wissenschaftler das Genprofil an. Ein Gen sprang den Forschern quasi besonders ins Auge: „Unter all den Genen, die in erkrankten Zellen hochreguliert waren, haben wir ein Gen identifiziert, das eine schützende Rolle in den erkrankten Nervenzellen hat,“ sagt Anna-Lena Hallmann. Hallmann ist Ko-Erstautorin der Studie und ebenfalls Doktorandin am Institut für Neuropathologie. „Auch in Gewebeproben von verstorbenen Patienten konnten wir nachweisen, dass dieses Gen mit dem Namen MAGEH1 vermehrt abgelesen wird,“ sagt Hallmann.
„Völlig neu ist, dass wir MAGEH1 in einen Zusammenhang mit FTD gebracht haben", sagt Ehrlich. „Als wir das Gen in den aus Tau-iPS-Zellen abgeleiteten Nervenzellen künstlich drosselten, ging es den Zellen schlechter; als wir es in gesunden Nervenzellen anregten, konnten sie sich besser gegen Stress wehren.“ „Tau-iPS-Zellen eignen sich also sehr gut als Modell für FTD, um molekulare Mechanismen der Krankheit besser als bisher zu untersuchen. Zudem könnte das Gen MAGEH1 eine sehr wichtige Rolle bei der Entwicklung neuer Therapieoptionen der FTD spielen," sagt Hallmann. Originalpublikation: Distinct neurodegenerative changes in an induced pluripotent stem cell model of frontotemporal dementia linked to mutant TAU protein Marc Ehrlich et al.; Stem Cell Reports, doi: 10.1016/j.stemcr.2015.06.001; 2015
