Calcitriol spielt eine wichtige Rolle beim Hedgehog-Signalweg: Es blockiert dessen Aktivierung, indem es in aktiver Form die Funktion des Proteins „Smoothened“ hemmt. Das Wissen um den Signalweg könnte zu neuen Therapien bei Hedgehog-assoziierten Krebserkrankungen führen.
Der Hedgehog-Signalweg führt bei übermäßiger Aktivierung oder Entgleisung zu unterschiedlichen Krebsarten, wie Haut-, Hirn- oder Muskeltumoren. Bislang war bekannt, dass die Transmembranproteine „Patched“ und „Smoothened“ eine wichtige Rolle bei der Regulierung dieses Signalweges spielen. Wie aber genau die Interaktion zwischen diesen Proteinen abläuft, war bisher nicht entschlüsselt. „Wir wussten, dass diese beiden Proteine nicht durch direkten Kontakt interagieren. Dies führte uns zu der Annahme, dass das Protein „Patched“ die Freisetzung eines kleinen signalübertragenden Moleküls reguliert, das wiederum das Protein „Smoothened“ hemmt“, sagt Dr. Benedikt Linder, Erstautor der Publikation und neben Dr. Anja Uhmann Teil des Forscherteams vom Institut für Humangenetik der Universitätsmedizin Göttingen (UMG).
Die Forschungsergebnisse der Wissenschaftler bestätigen diese Annahme: Die Forscher fanden heraus, dass „Patched“ essentiell ist, um Calcitriol, die hormonell aktive Form von Vitamin D3, durch die Membran in den Extrazellularraum zu transportieren. Zusätzlich zeigen ihre Analysen, dass Calcitriol die Funktion von „Smoothened“ hemmt, indem es dessen Einwanderung in das primäre Zilium verhindert. So wird die Aktivierung des Hedgehog-Signalweges blockiert. „Wir hatten schon lange vermutet, dass Calcitriol eine entscheidende Rolle im Hedgehog-Signalweg spielt“, sagt Uhmann. „Unsere Daten geben einen entscheidenden Hinweis darauf, dass Calcitriol der erste physiologisch existente Hemmstoff des Signalwegs ist.“ Calcitriol bewirkt den Austritt von Smoothened aus den primären Zilium und damit die Hemmung des Hedgehog-Signalweges. © umg/Journal of Biological Chemistry Die vorliegenden Forschungserkenntnisse eröffnen neue Möglichkeiten, um zielgerichtete Therapieansätze zur Behandlung von Hedgehog-assoziierten Krebserkrankungen zu entwickeln. Daher untersuchten die Forscher weiter, ob die Wirkung von Calcitriol auf den Hedgehog-Signalweg durch Kombination mit anderen Stoffen verstärkt werden kann. Tatsächlich fanden sie an kultivierten Zellen heraus, dass das Antimykotikum Itrakonazol die Wirkungsweise von Calcitriol verstärkt, somit also beide Stoffe synergistisch den Hedgehog-Signalweg hemmen. Originalpublikation: A functional and putative physiological role of calcitriol in Patched1/Smoothened interaction Benedikt Lindner et al.; The Journal of Biological Chemistry, doi: 10.1074/jbc.M115.646141; 2015