Wenn Proteine die Struktur verändern und verklumpen, entstehen amyloide Fibrillen und Plaques, die Krankheiten wie Typ-2-Diabetes und Alzheimer auslösen können. Spezielle Design-Peptide unterdrücken die pathologische Proteinaggregation – ein Ansatz für neue Therapeutika?
Wissenschaftler der TU München haben 16 verschiedene peptidische Moleküle entworfen und untersucht, welche von ihnen die Verklumpung der mit Alzheimer- oder Typ-2-Diabetes assoziierten Proteine Amyloid-ß (Aß und Insel-Amyloidpolypeptid, kurz: IAPP) verhindern. Die Moleküle wurden auf der Basis von wissenschaftlichen Arbeiten entworfen, die belegen, dass die beiden Proteine Aß und IAPP miteinander wechselwirken, und dass diese „Kreuzamyloid-Wechselwirkung“ die Verklumpung beider Proteine unterdrückt.
Die Forscher haben für ihre Entwürfe spezielle kurze Sequenzregionen von IAPP gewählt, die den Kernregionen der Wechselwirkung mit dem Alzheimer-Protein entsprechen. Diese „Hot-Spot-Segmente“, wurden dann miteinander durch spezielle Peptidsegmente chemisch verknüpft mit dem Ziel die IAPP-Kreuzamyloid-Wechselwirkungsfläche nachzuahmen und zu optimieren. Das Team um Professor Kapurniotu konnte bei seinen Entwürfen hochpotente Inhibitoren des Protein-Verklumpungsmechanismus identifizieren: Drei der Peptid-Designentwürfe verhinderten die zytotoxische Verklumpung beim Alzheimer- und Typ-2-Diabetes-Peptid zugleich. Vier weitere wiederum hemmten lediglich selektiv die Selbstassoziation von Aß und eines bremste selektiv die Verklumpung bei IAPP.
Die Ergebnisse zeigen eine neuartige Klasse von Peptidleitstrukturen auf, die die Fehlfaltung und Verklumpung pathologisch relevanter Amyloidproteine bei Alzheimer und beim Typ-2-Diabetes hemmen. Deshalb könnten sie sich prinzipiell zur Entwicklung von Therapeutika eignen. Denkbar ist auch, dass mit dem entwickelten Inhibitorkonzept Moleküle, die die krankheitsassoziierten Wechselwirkungen anderer Proteine hemmen, entworfen werden können. Weitere Studien sind nun in Vorbereitung, um einerseits die Ergebnisse aus dem Reagenzglas weiter in Richtung medizinischer Anwendung voranzutreiben und andererseits die Übertragung des Inhibitorprinzips auf andere Proteine zu überprüfen. Originalpublikation: A Hot-Segment-Based Approach for the Design of Cross-Amyloid Interaction Surface Mimics as Inhibitors of Amyloid Self-Assembly Erika Andreetto et al.; Angewandte Chemie, doi:10.1002/anie.201504973; 2015