Tumorzellen des Pankreaskarzinoms produzieren größere Mengen des Enzyms CYP3A5, das viele Medikamente abbaut und eigentlich in der Leber vorkommt. Blockierte man das Enzym im Mausmodell, wurden die Krebszellen wieder empfindlicher für medikamentöse Therapien.
Patienten mit Pankreastumoren sind mit einer schlechten Prognose konfrontiert: Oft bleiben ihnen nach der Diagnose nur noch wenige Monate Zeit. Dies liegt meist daran, dass die Erkrankung häufig erst entdeckt wird, wenn der Tumor bereits metastasiert hat und zu diesem Zeitpunkt eine Operation nicht mehr sinnvoll ist. Außerdem sind viele der Tumoren resistent gegenüber Chemotherapien. Seit kurzem ist bekannt, dass es drei verschiedene Typen von Pankreastumoren gibt. Sie unterscheiden sich in ihrer Aggressivität, aber auch in ihrem Ansprechen auf Medikamente, wie ein Forscherteam um Andreas Trumpp und Martin Sprick vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) nun herausfand.
Die Forscher stellten fest, dass Zellen des resistenten Subtyps verstärkt das Enzym CYP3A5 produzieren, welches normalerweise in der Leber aktiv ist. „Die Pankreas-Tumorzellen machen sich diese Enzymkaskade zunutze und bauen damit Medikamente ab, bevor sie überhaupt wirken können“, berichtet die Erstautorin Elisa Noll. „So sind sie gegen viele derzeit verwendete Krebsmedikamente resistent.“ Sprick ergänzt: „Es ist uns bereits gelungen, das Enzym in den Tumorzellen und sogar in tumortragenden Mäusen gezielt zu blockieren, und die Zellen dadurch für die Medikamente wieder empfindlich zu machen. Wir hoffen nun, Substanzen zu finden, die wir auch beim Patienten einsetzen können.“ Die CYP3A5-vermittelte Medikamentenresistenz kann bei Krebszellen auch erst im Laufe der Behandlung auftreten. „Circa zwanzig Prozent der Pankreastumoren sind durch die Produktion dieses Enzyms von vornherein resistent. Wir gehen aber davon aus, dass die sekundäre Resistenz bei noch wesentlich mehr Patienten eine Rolle spielt“, so Sprick. Der Grund für diese Annahme ist, dass bei längerer Gabe des Medikaments Paclitaxel zuvor sensitive Tumorzellen plötzlich vermehrt CYP3A5 produzierten und dann nicht mehr auf die Behandlung ansprachen. Auch in anderen Tumoren, wie zum Beispiel dem Magenkarzinom oder Leberkrebs, fanden die Forscher Hinweise auf eine CYP3A5-vermittelte Medikamentenresistenz. Möglicherweise ist dieser bislang unbekannte Mechanismus auch Ursache für das Scheitern einzelner klinischer Studien.
Um herauszufinden, ob ein Patient am primär resistenten Pankreaskarzinom erkrankt ist, haben die Wissenschaftler auch Marker für die Diagnostik entwickelt. Sie untersuchten den molekularen Aufbau einer großen Anzahl an Bauchspeicheldrüsentumoren. Die aus diesen Tumoren gezüchteten Zelllinien produzierten je nach Tumorsubtyp entweder das Protein KRT81 oder HNF1A, beziehungsweise keines der beiden. Diese Marker können die Wissenschaftler nun mittels Antikörper-Färbung schnell und zuverlässig in Patientenproben nachweisen. Bisher ist eine Klassifizierung der Pankreastumoren in der Klinik schwierig umzusetzen, was dazu führt, dass die meisten Patienten die gleiche Behandlung erhalten. „Diese Marker ermöglichen es nun, verschiedene Typen von Bauchspeicheldrüsentumoren in der Routinediagnostik zu unterscheiden und möglicherweise die Behandlung entsprechend abzustimmen“, erläutert Trumpp. „Das Ziel ist Patienten durch die bessere Diagnostik eine erfolgreichere individualisierte Behandlung anbieten zu können.“ Originalpublikation: CYP3A5 mediates basal and acquired therapy resistance in different subtypes of pancreatic ductal adenocarcinoma Elisa M. Noll et al.; Nature Medicine, doi:10.1038/nm.4038; 2016