Bei aggressiven Formen von Brustkrebs passen sich Krebszellen schnell an die Behandlung mit Antikörpern an. Ein neuer Wirkstoff soll sie nun töten, ohne gesunden Zellen zu schaden. So führt der Stoff im Mausmodell zur Auflösung der Tumore, belastet die Gesundheit der Tiere aber nicht.
Allein in der Schweiz erkranken jährlich mehr als 5.700 Frauen an Brustkrebs, und knapp 1.400 Betroffene sterben daran. In vielen sehr aggressiven Formen von Brustkrebs tragen die Zellen auf ihrer Oberfläche eine zu grosse Menge des Rezeptors HER2. Dieser führt zu einem unkontrollierten Wachstum der Zellen. Verschiedene Antikörper wie Trastuzumab und Pertuzumab, die sich gegen den HER2-Rezeptor richten, werden seit Jahren in der Brustkrebstherapie eingesetzt. Allerdings töten diese Antikörper die Krebszellen nicht ab, sondern versetzen sie bloß in eine Art Schlafzustand, aus dem sie jederzeit wieder aufwachen können.
Andreas Plückthun, Direktor des Biochemischen Instituts der Universität Zürich, hat nun zusammen mit seinem Team herausgefunden, warum diese Antikörper nicht zum Absterben der Krebszellen führen, sondern lediglich das Tumorwachstum verlangsamen. Der Rezeptor HER2 teilt der Zelle auf mehreren Signalübertragungswegen gleichzeitig mit, dass sie wachsen und sich teilen soll. Die bisher verfügbaren Antikörper blockieren aber nur einen dieser Übertragungswege, während die anderen aktiv bleiben. Der wichtigste dieser offenen Wege führt über die zentrale Schaltstelle, gennnt RAS. „Dieses Eiweiß ist verantwortlich dafür, dass das vom HER2-Rezeptor ausgehende Wachstumssignal wieder aktiviert wird. Die Antikörper verlieren ihre Wirkung, und die Krebszellen wuchern weiter", erklärt Andreas Plückthun den Mechanismus, der erstmals im Detail aufgeklärt wurde.
Die Wissenschaftler haben nun eine wirksame Lösung gefunden, um alle Signale von HER2 in den Krebszellen gleichzeitig auszuschalten. Sie haben eine Proteinverbindung konstruiert, die gezielt an zwei HER2-Rezeptoren gleichzeitig bindet und deren räumliche Struktur verändert. Durch diese „Verbiegung" können die Rezeptoren gar keine Wachstumssignale mehr ins Zellinnere weiterleiten, sodass die Krebszellen absterben. Der Wirkstoff besteht aus DARPins (rot und orange), welche die HER2-Rezeptoren (blau) so verbiegen, dass sie kein Wachstumsignal mehr ins Zellinnere (unterhalb der Zellmembran in gelb) abgeben. © UZH Ein weiterer Vorteil ist die sehr selektive Wirkung der Substanz: Während die Krebszellen effizient abgetötet werden, bleiben gesunde Körperzellen unversehrt. So führte der neuartige Eiweißstoff in Mäusen zur Auflösung der Tumore, ohne die Gesundheit der Tiere zu belasten.
Der Wirkstoff besteht aus mehreren sogenannten Designed Ankyrin Repeat Proteins (DARP). Diese neue Klasse von Proteinverbindungen, die einfach herstellbar sind und über eine Vielzahl von günstig brauchbar geeigneten Bindungseigenschaften verfügen, wurde ebenfalls von den Forschern im Labor hergestellt. Eine sehr ähnliche Substanz wird nun weiterentwickelt. Ziel ist es, möglichst bald ein erstes Medikament, das nach diesem Wirkmechanismus funktioniert, in klinischen Studien am Menschen zu testen. Andreas Plückthun sagt: „Nun, da die Achillesferse von HER2-positiven Krebszellen bekannt ist, eröffnen sich neue Perspektiven, um zukünftig aggressive Tumorarten wie Brustkrebs wirksamer behandeln zu können." Originalpublikation: Intermolecular biparatopic trapping of ErbB2 prevents compensatory activation of PI3K/AKT via RAS–p110 crosstalk Rastislav Tamaskovic et al.; Nature Communications, doi: 10.1038/ncomms11672; 2016
