Otitis media wird bei Säuglingen und Kleinkindern häufig mit Antibiotika behandelt. Allerdings verschlechtern die Nebenwirkungen und die lange Therapiedauer die Compliance. Ein Hydrogel, das im Krankheitsfall nur einmal auf das Trommelfell gegeben wird, soll das nun ändern.
Häufig beginnt alles mit einer laufenden Nase, mit Niesen und Kopfschmerzen. Dem viralen Infekt können plötzlich einsetzende, starke Ohrenschmerzen, ein Druckgefühl im Ohr, Flüssigkeitsansammlungen in den Mittelohrräumen, Fieber und ein schlechter Allgemeinzustand folgen. 80 Prozent der Mittelohrentzündungen werden nämlich durch wandernde Viren verursacht. Sie gelangen vom Nasen-Rachenraum, über die eustachischen Röhre in das Mittelohr. Zudem verursacht der Virus-Infekt Belüftungsstörungen mit einem Unterdruck im Mittelohr. Nur bei einem von fünf Krankheitsfällen sind pathogene Bakterien die Auslöser. Die Mittelohrentzündung gehört zu den häufigsten Krankheiten bei Säuglingen und Kleinkindern. Der Krankheitsgipfel liegt zwischen dem sechsten und 18. Lebensmonat. Bis etwa zum siebten Lebensjahr hat jedes Kind mindestens einmal eine akute Otitis media mitgemacht. Grund für dieses häufige Auftreten ist, dass die Ohrtrompete anfälliger ist. Bei kleinen Kindern ist diese kürzer und zum Nasen-Rachen-Raum weiter als die der Erwachsenen.
Eine Leitlinie zur Behandlung der akuten Otitis media ist derzeit in Deutschland nicht vorhanden. Als Orientierung dient daher die US-Leitlinie der American Academy of Pediatrics. Laut dieser ist eine Antibiotikagabe bei Kinder über sechs Monate ohne Grunderkrankung mit einseitiger unkomplizierter Mittelohrentzündung unnötig. Diese können zuerst einmal nur mit abschwellenden Nasentropfen und Schmerzmittel behandelt werden. Bei einer einseitigen, nicht-schweren Mittelohrentzündung sollte ein Antibiotikum laut der Leitlinie nur bei Kindern unter sechs Monaten (Grad B-(„Sollte“)-Empfehlung) gegeben werden. Sind beide Ohren betroffen, gilt weiterhin die Altersgrenze von zwei Jahren. Behandlungsmöglichkeiten bei Kindern mit unkomplizierter, akuter Otitis media Mäßige bis starke Ohrenschmerzen, Fieber über 39 °C, ein andauernder, eitriger Ohrausfluss, Risikofaktoren wie Down-Syndrom oder eine Lippen-Kiefer-Gaumenspalte sowie Schmerzen, die schon seit mindestens 48 Stunden bestehen, sind weitere Indikationen für eine Therapie mit Antibiotika. Als Mittel der ersten Wahl empfiehlt die Leitlinie Amoxicillin. Kinder, die jünger als 24 Monate sind, müssen zehn Tage lang behandelt werden, bei älteren Kindern genügt eine fünf- bis siebentägige Therapie. Gerade bei kleinen Kindern erweist sich die Antibiotikagabe über mehrere Tage jedoch als Herausforderung. Die lange Therapiedauer und die schlechte Compliance kann die Wirksamkeit der Therapie beeinträchtigen und die Entstehung von Antibiotikaresistenzen fördern. Zudem leiden die Kinder häufig unter Nebenwirkungen wie Durchfall, Erbrechen oder Hautreaktionen. Daniel Kohane und Kollegen vom Boston Medical Center und Boston Children´s Hospital haben nun ein Hydrogel entwickelt, mit dem sich sowohl die unerwünschten Wirkungen als auch das Risiko einer Antibiotikaresistenz sowie die Behandlungsdauer minimieren lassen.
Wegen seines breiten Wirkspektrums entschieden sich die Wissenschaftler dazu, ihre Versuche mit dem Antibiotikum Ciprofloxacin durchzuführen. Da jedoch Ciprofloxacin – ähnlich wie viele andere Medikamente – das Trommelfell nicht durchdringen und somit nicht allein beispielsweise in Form von Ohrentropfen angewendet werden kann, benötigte das Team weitere Substanzen: das Lokalanästhetikum Bupivacain (0,5 Prozent), Natriumlaurylsulfat (ein Prozent) sowie das Terpen Limonen (zwei Prozent). Diese drei Substanzen (Permeationsverbesserer) machen das Trommelfell durchlässiger, sodass etwa viermal so viel Ciprofloxacin (einprozentige Lösung) auf die andere Seite gelangt. Die dritte Komponente, das Hydrogel, besteht aus einem Polymeren-Gemisch. Es bildet ein stabiles Depot, aus dem sieben Tage lang das Antibiotikum freigesetzt wird. Um das Gel auf das Trommelfell aufbringen zu können, sollte es zuerst flüssig sein. Sobald es jedoch im Ohr platziert wurde, sollte es fest werden und ein Gel bilden. Das Polymer muss nicht wieder entfernt werden, sondern wird innerhalb von drei Wochen abgebaut. Das Hydrogel mit dem Antibiotikum wird direkt auf das Trommelfell gegeben. © Kohane Group, Boston Children’s Hospital
Die Forscher testeten ihr neues Hydrogel an Chinchillas. Hierfür verabreichten sie den Tieren Haemophilus influenzae-Bakterien direkt in die Ohren. Anschließend teilten die Forscher die Tiere in drei Gruppen: Die Kontrollgruppe wurde nicht behandelt. Die „Lösungs“-Gruppe erhielt das Antibiotikum Ciprofloxacin als einprozentige Lösung und die „Hydrogel“-Gruppe das Gel-Ciprofloxacin-„Permeationsverbesserer“-Gemisch direkt in die Ohren verabreicht. Im Gegensatz zur unbehandelten Kontrollgruppe, bei der nach einer Woche noch alle Tiere unter einer Mittelohrentzündung litten, waren in der „Lösungs“-Gruppe 60 Prozent der Tiere gesund. Als Grund, warum das Antibiotikum allein auch wirkt, gaben die Autoren an, dass infizierte Trommelfelle etwa fünf- bis dreißigmal durchlässiger für Arzneimittel sind. Und das obwohl sie fünfmal dicker als „Gesunde“ sind. Nichtsdestotrotz sei eine Heilungsrate von etwa 60 Prozent nicht zufriedenstellend. Zudem seien menschliche Trommelfelle etwa zehnmal dicker als die von Chinchillas, weswegen sehr wahrscheinlich auch weniger Antibiotikum durch diese hindurchdringen kann. Behandelten die Wissenschaftler die Chinchillas mit dem Hydrogel, war die Infektion innerhalb von 24 Stunden bei allen Tieren verschwunden. Weitere Tests ergaben, dass die Konzentration von Ciprofloxacin auch eine Woche nach der Anwendung immer noch über der minimalen Hemmkonzentration lag. Die minimale Hemmkonzentration ist die kleinste Menge an Wirkstoff, die die Vermehrung von Erreger noch verhindert. Keines der Tiere erlitt einen Rückfall. Wurde das Antibiotikum allein ohne Hydrogel in die Ohren getropft, war der Wirkstoff bereits nach drei Tagen nicht mehr nachweisbar. Der anschließende Hörtest zeigte, dass das Hydrogel die Hörfähigkeit nur gering beeinträchtigte – vergleichbar mit dem Effekt von Ohrenschmalz in den Ohren. Nach etwa drei Wochen ist das Gel abgebaut und man könne, so die Autoren, wieder normal hören.
Permeationsverbesserer sollen das Stratum corneum des Trommelfelles durchlässiger machen. Laut den Forschern ist die spezielle Kombination aus Bupivacain, Natriumlaurylsulfat sowie Limonen allerdings nicht schädlich. Wie Tests zeigten, erhöhten Ciprofloxacin und die drei Permeationsverbesserer zwar die Zytotoxizität in vitro, die Chinchillas vertrugen die Substanzen jedoch gut: Ihre Trommelfelle, die sieben Tage nach der Behandlung herausgeschnitten wurden, waren ähnlich dick wie die von Gesunden und wiesen kein verletztes Gewebe, keine Nekrosen oder Entzündungszellen auf. Laut den Wissenschaftlern wurden alle drei Permeationsverbesserer von der Food and Drug Administration (FDA) als Hilfsstoffe genehmigt und das Polymer wurde chemisch nur leicht von einer Substanz abgewandelt, die von der FDA bereits zugelassen wurde. Als nächstes wollen die Forscher das Hydrogel auf potenzielle Nebenwirkungen hin untersuchen.
„Das Hydrogel war im Ohr biokompatibel. Ciprofloxacin konnte systemisch (im Blut) nicht nachgewiesen werden, was die lokale Wirkstoffapplikation bestätigt“ schreiben die Autoren in ihrer Studie. „Dieses schnell gelierende Hydrogel könnte die Compliance verbessern, Nebenwirkungen reduzieren und die systemische Verteilung der Antibiotika bei einer der häufigsten Kinderkrankheiten verhindern. Möglicherweise könnte dadurch auch die Entwicklung von Antibiotikaresistenzen minimiert werden.“ Die Wirksamkeit des Gemisches aus Polymer, „Permeationsverbesserern“ und Antibiotikum wurde an Chinchillas mit einer Haemophilus influenzae-Infektion getestet. Diese Bakterien kommen aber – anders als in den USA – in Deutschland seltener vor [Paywall]. In 17 % der Fälle können hierzulande Haemophilus influenzae im Mittelohrsekret nachgewiesen werden – häufiger sind hingegen Streptokokken (31%) und Staphylokokken (26%) sowie Pneumokokken (24 %). Gegen diese Erreger wirkt Ciprofloxacin jedoch schlecht bis gar nicht. Allerdings könnte das Hydrogel auch mit einer Reihe anderer Antibiotika kompatibel sein, so die Autoren in ihrer Studie. Hierfür wären jedoch ergänzende Tests notwendig. Für die Anwendung bei Babys und Kleinkindern wäre zudem ein etwas flüssigeres Gel beispielsweise in Form von Ohrentropfen wünschenswert. Denn laut der Studie mussten die Versuchstiere zuerst sediert werden, bevor die Wissenschaftler das Gel mithilfe eines Katheters auf das Trommelfell auftragen konnten. Ob das Gemisch aus Hydrogel, Antibiotikum und „Permeationsverbesserer“ für die Behandlung der Mittelohrentzündung eingesetzt werden kann, wird sich also zeigen müssen. Schließlich haben lokale Antibiotika auch den Nachteil einer möglichen Allergisierung und könnten beispielsweise zu allergischen Kontaktekzemem im Gehörgang führen. Die Autoren glauben allerdings an ihre Methode und haben sich schon einmal ihre Ergebnisse provisorisch patentieren lassen. Originalpublikation:
Treatment of otitis media by transtympanic delivery of antibioticsYang et al.; Science Translational Medicine, doi: 10.1126/scitranslmed.aaf4363
