Mit Tumor-DNA aus Blutproben gelingt es Ärzten ohne Risiko, Krebserkrankungen ihre molekularen Besonderheiten zu entlocken. Die Liquid Biopsy könnte langfristig sogar klassische Screenings ersetzen, hoffen Forscher.
Bei der letzten Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology waren sich Experten aus aller Welt einig: Mit der Flüssigbiopsie („Liquid Biopsy“) haben Ärzte ein neues Tool an der Hand, um Krebserkrankungen einfacher nachzuweisen und besser zu behandeln. Das Grundprinzip ist schon seit Jahrzehnten bekannt: Im Blut zirkuliert zellfreie DNA (cfDNA), die aus abgestorbenen Körperzellen stammt. Maligne Erkrankungen führen zu größeren Mengen an Nukleinsäuren. Intakte Tumorzellen kommen als ctcDNA (circulating tumor cell DNA) noch mit hinzu. Erst durch Techniken des Next Generation Sequencings ist es möglich geworden, die Methode systematisch einzusetzen.
Mark Jacobstein © Guardant Health Mark Jacobstein, Chief User Engagement Officer bei Guardant Health, erläutert gegenüber DocCheck einige Vorteile von Flüssigbiopsien. Er verweist auf Risiken bei klassischen Methoden: „Beispielsweise führen 19,3 Prozent aller Lungenbiopsien zu unerwünschten Ereignissen wie einem Pneumothorax, inklusive Kosten von 14.600 US-Dollar.“ Gewebebiopsien haben noch einen weiteren Nachteil: „Aufgrund der Heterogenität von Tumoren werden möglicherweise nicht alle Informationen erfasst“, so Jacobstein. Untersuchungen hätten ergeben, dass neun Biopsien des gleichen Primärtumors nur in 34 Prozent aller genetischen Varianten übereingestimmt hätten. In vielen Fällen zögern Ärzte ohnehin, nach Besonderheiten im Erbgut zu fahnden. „Obwohl aktuelle Leitlinien der NCCN Onkologen raten, eine breite molekulare Profilierung durchzuführen, um seltene Mutationen zu identifizieren, zeigen Zahlen aus der Praxis das Problem.“ So würden nur 65 bis 67 Prozent aller Patienten aus ALK- und EGFR-Mutationen untersucht. Und beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom, wo es derzeit sieben praxisrelevante Biomarker gibt, beträgt der Anteil laut Jacobstein nur 15 Prozent. Hier sieht der Forscher die Stärke von Flüssigbiopsien. Genetiker fahnden in Blutproben nach Fragmenten von Tumor-DNA. Über Next-Geration-Sequencing und Bioinformatik-Algorithmen entlocken sie Nukeinsäuren ihre Geheimnisse. Ärzte erhalten nicht nur Informationen zu genomischen Veränderungen, sondern auch Hinweise für die Praxis. Dazu gehören Therapien mit FDA-Zulassung oder laufende klinische Studien.
Oliver A. Zill, Forscher bei Guardant Health, ging der Frage nach, inwieweit sich die Ergebnisse von „flüssigen“ und klassischen Biopsien vergleichen lassen. Hintergrund ist die Skepsis einiger Onkologen hinsichtlich der neuen Methode. Sie halten lieber an bewährten Techniken fest. Zusammen mit Kollegen untersuchte Zill Genprofile von 15.191 Patienten. Sie litten an 50 unterschiedlichen Tumorerkrankungen in fortgeschrittenen Stadien. Insgesamt standen 17.628 Blutproben zur Verfügung. Alle Proben wurden mit dem ct-DNA-Test „Guardant360“ auf Veränderungen in 70 Genen untersucht. Hinzu kamen Gewebeproben von 398 Patienten und Daten zur statistischen Verteilung von Mutationen aus der Literatur. Bei allen bekannten Treibermutationen, etwa im BRAF-, EGFR-, oder KRAS-Gen, gab es keine Unterschiede. Das bedeutet im Klartext, Flüssigbiopsien ersetzen klassische Methoden ersetzten, ohne dass es zu Qualitätseinbußen kommt. Es geht aber nicht nur darum, Gewebebiopsien zu ersetzen. Zill fand beispielsweise Mutationen im EGFR-Gen, die mit einer Resistenz gegen EGFR-Inhibitoren der ersten und zweiten Generation in Verbindung standen. In anfänglichen Biopsien war diese Anomalie noch nicht nachweisbar. Onkologen können schneller intervenieren. Mit der etablierten Bildgebung sehen sie makroskopische Änderungen erst nach zwölf bis 18 Monaten.
Anja Lisa Riediger und Holger Sültmann vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) Heidelberg haben außerdem gezeigt, dass sich per Liquid Biopsy der Therapieerfolg messen lässt. Die Forscher untersuchten bis zu zwei Jahre lang Blutproben von Patienten mit Lungenkrebs. Alle Studienteilnehmer wurden mit Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt. Riediger und Sültmann fanden mehrere klinisch relevante Besonderheiten. Die Zahl an Mutationen veränderte sich mit dem klinischen Verlauf. Kommt es gleich bei Therapiebeginn zum drastischen Anstieg der Menge an mutierter cfDNA im Blutplasma, sind viele Krebszellen abgestorben. Der Tumor spricht also gut auf den Hemmstoff an. Mittelfristig deuten wenig oder gar keine cfDNA darauf hin, dass die Krankheit unter Kontrolle ist. Tauchen plötzlich wieder Nukleinsäure-Fragmente auf, spricht viel für eine weitere Progression. Teilweise war dieser Anstieg sogar schon vor dem Auftreten klinischer Anzeichen zu beobachten. „Diese Ergebnisse zeigen, dass die Liquid Biopsy sensitiv genug ist, um Tumorveränderungen in Echtzeit nachzuweisen“, heißt es in einer Mitteilung des DKFZ.
Damit ist das Spektrum an Möglichkeiten längst nicht ausgereizt. Mark Jacobstein kritisiert, klassische Krebs-Screenings stünden mit einer hohen Rate an falsch positiven Resultaten in Verbindung. Zusammen mit Kollegen hat er deshalb die LUNAR-Studie initiiert. Gemeinsam untersuchen sie, ob sich Flüssigbiopsien auch zur Früherkennung von Krebserkrankungen eignen. Langfristig könnten Mammographien, Koloskopien oder PAP-Tests ersetzt werden, hoffen die Forscher.
Trotz aller guten Bewertungen hat das innovative Verfahren einige Schattenseiten. Pathologen beurteilen im Rahmen ihrer Diagnostik maligne Zellen histologisch. Ein Beispiel: Um zu erkennen, ob es sich bei Mammakarzinomen um ein Adenokarzinom, ein invasives lobuläres Karzinom oder um andere Tumortypen handelt, sind klassische Biopsien erforderlich. Diese Einteilung hat Folgen für die Therapie oder die Prognose und erfordert eben Gewebeproben. Flüssigbiopsien sind noch fehl am Platze. Professor Dr. Edgar Dahl aus Aachen weist auf weitere Schwächen des neuen Verfahrens hin. So sei nur bei 40 Prozent aller Prostata- oder Nierenzellkarzinomen cfDNA nachweisbar. Und für Gehirntumoren sei der cfDNA-Nachweis aufgrund der Blut-Hirn-Schranke gänzlich ungeeignet. Über die Qualitätssicherung und die Erstattung durch GKVen muss ebenfalls gesprochen werden.
