Gedächtnispuzzle

GedächtnispuzzleDer Austausch eines einzelnen genetischen Buchstabens innerhalb des KIBRA Gens hat Einfluss auf unsere Gedächtnisleistung. Doch wie lässt sich dieser Zusammenhang erklären? Wissenschaftler unterschiedlicher Fachrichtungen suchen Puzzleteile dieses Phänomens. Wie funktioniert eigentlich unser Gedächtnis? Wie können wir neue Informationen lernen und über Jahre hinweg speichern? Wie viel unserer kognitiven Fähigkeiten ist bereits im Erbgut angelegt, wie viel hängt von Umwelteinflüssen ab? Das sind Fragen, die sich Wissenschaftler seit langer Zeit stellen. Fragen, auf die es nur stückweise Antworten gibt. Viele Studien beschäftigen sich mit kleinen Puzzleteilen auf dem riesigen Gebiet der Gedächtnisforschung. Daraus entsteht manchmal über viele Jahre hinweg eine Geschichte. Die Suche in den Genen In einer Studie, die im Jahr 2006 in der Fachzeitschrift Science veröffentlich wurde, absolvierten gesunde Probanden einen Gedächtnistest, bei dem sie sich möglichst viele Wörter aus einer Liste merken sollten. Anschließend wurden die Probanden nach ihrer Erinnerungsleistung in verschiedene Gruppen eingeteilt. Das Genom jedes Einzelnen wurde auf bestimmte genetische Marker untersucht, sogenannte SNPs (single nucleotide polymorphism). Dabei handelt es sich um verschiedene Varianten einzelner Basen, die für ca. 90% der Unterschiedlichkeit des genetischen Codes verantwortlich sind. Die Wissenschaftler fanden einen Basenaustausch, der sehr stark mit guten Ergebnissen bei dem Gedächtnistest korrelierte: Menschen, die die Base Thymin an dieser Stelle in ihrem Erbgut aufweisen, hatten überdurchschnittlich häufig bessere Testergebnisse als Menschen mit der Base Cytosin. Diese Variante tragen übrigens 25% aller Europäer. Die Lokalisation des Basenaustauschs ist inmitten des KIBRA-Gens auf Chromosom 5. Allerdings liegt er in einer nichtcodierenden, sogenannten Intron Sequenz. Diese wird nur in mRNA umgeschrieben und trägt nicht zum Aufbau des Proteins bei. Man muss beachten, dass hier lediglich eine Korrelation gezeigt wurde, keinesfalls ein kausaler Zusammenhang. Dennoch ist dies eine der wenigen Studien, die quasi unvoreingenommen nach Assoziationen von Gedächtnisleistungen mit genetischen Varianten sucht. In den darauffolgenden Jahren haben viele andere Arbeitsgruppen diesen Zusammenhang in verschiedenen Bevölkerungsgruppen analysiert. Außerdem wurde die Auftretenswahrscheinlichkeit der Alzheimerdemenz in Zusammenhang mit dieser genetischen Veränderung gebracht: auch hier zeigte sich in der Mehrzahl der Studien ein positiver Effekt bei Trägern der Thymin Variante. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2012 zeigte eine eindeutige statistische Assoziation aller bis dahin veröffentlichten Studien mit Gedächtnisleistung. Das KIBRA Protein Das KIBRA Protein wurde erstmals im Jahr 2003 als Bindungspartner des postsynaptischen Proteins Dendrin beschrieben. Der Name des Proteins leitet sich aus der hohen Expressionsrate in Niere (KIdney) und Gehirn (BRAin) ab. Neben Dendrin hat KIBRA viele weitere Bindungspartner, die an neuronalen Prozessen beteiligt sind. In Mäusen, denen das Protein fehlt, wurden eine veränderte Gedächtnisleistung sowie ein abnormales Recycling von AMPA-Rezeptoren an der Zellmembran von Neuronen beobachtet. Diese Rezeptoren sind für die Induktion und Aufrechterhaltung von Gedächtnisinhalten essenziell. Das KIBRA Protein weist außerdem eine interne C2-Domäne auf. Solche Domänen ermöglichen es Proteinen mit lipidhaltigen Vesikeln zu interagieren. Diese Vesikel werden beispielsweise zum Transport von Transmittersubstanzen oder zum Recycling von Rezeptoren auf der Zelloberfläche von den Nervenzellen genutzt. Auf der einen Seite besteht also eine statistische Assoziation der KIBRA Gensequenz mit der Gedächtnisleistung bei Menschen. Andererseits wird KIBRA von Wissenschaftlern im engen Zusammenhang mit molekularen und zellulären Gedächtnisprozessen beschrieben. Gekoppelte Mutationen Warum führt die genetische Variante von KIBRA zu veränderter Gedächtnisleistung? Dazu muss man wissen, dass SNPs nur als Marker für eine genetische Lokalisation dienen und nicht direkt für den Effekt verantwortlich sein müssen. In dem oben genannten Screening wurden insgesamt über 500.000 SNPs auf die Assoziation mit der Gedächtnisleistung untersucht. Allerdings wird die in der Nähe des SNP liegende genetische Sequenz häufig mit dieser Variante gekoppelt vererbt. Die umgebende Sequenz wurde allerdings in allen bisherigen Studien nicht untersucht. Forscher der Universität Münster untersuchten die umgebende Region des KIBRA-Gens genauer: Sie zeigten in einer Studie aus dem Jahr 2013 eine 97%ige Kopplung der Thymin Variante mit einer anderen Mutation, die in einer proteincodierenden Region (Exon) desselben Gens liegt und zum Austausch von zwei Aminosäuren führt. Die KIBRA Mutation, die in beinahe vollständiger Kopplung mit der Thymin Variante vorkommt, führt zu einer veränderten Bindungseigenschaft an bestimmte Phospholipide, die auf der Oberfläche von Transportvesikeln vorkommen. Dies wurde durch verschiedene Bindungsassays nachgewiesen. Die Autoren der Studie zeigten ebenfalls, dass sich die dreidimensionale Struktur der beiden Varianten in der Bindungstasche für Phospholipide unterscheidet. Möglicherweise führt diese Variante zu veränderten intrazellulären Transportprozessen, die wiederum die Freisetzung von Transmittern oder den Austausch von Rezeptoren auf der Zelloberfläche beeinflussen. Ein weiter Weg Die Geschichte zeigt, wie komplex und vielfältig die Suche nach genetischen und zellulären Ursachen für unterschiedliche Merkmalsausprägungen ist. Viele Arbeitsgruppen verschiedenster Fachrichtungen und Herangehensweisen tragen zum besseren Verständnis natürlicher biologischer Prozesse bei. Beweisend für einen kausalen Zusammenhang der oben genannten Veränderungen mit der Ausprägung individueller Gedächtnisfunktionen sind diese Ergebnisse allerdings nicht. Sie sind jedoch ein weiteres Puzzleteil für die vielfältigen Möglichkeiten von zellulären und molekularen Mechanismen bei Gedächtnisprozessen.

Originalpublikationen:

Papassotiropoulos A, Stephan DA, Huentelman MJ, Hoerndli FJ, Craig DW, Pearson JV et al. Common KIBRA alleles are associated with human memory performance. Science 2006; 314: 475–478. K. Duning, D.O. Wennmann, A. Bokemeyer, C. Reissner, H. Wersching, C. Thomas, J. Buschert, K. Guske, V. Franzke, A. Floel, et al., Trans. Psychiatry 3 (2013) e272. Bildquelle: Fuse, thinkstock