Das Ewing-Sarkom wird durch eine einzige genetische Veränderung verursacht. Dennoch sind sehr unterschiedliche Krankheitsverläufe zu beobachten. Forscher konnten dieses Rätsel nun lösen: Dieser Tumor zeigt eine Vielfalt an epigenetischen Veränderungen.
Tumoren von Erwachsenen, zum Beispiel Brustkrebs oder Darmkrebs, können viele tausend DNA-Mutationen aufweisen, die sich im Laufe des Lebens im Genom der Krebszellen angehäuft haben. Sie führen zu einer Reihe von Veränderungen wie unkontrolliertem Wachstum, Invasion in benachbartes Gewebe oder der Umgehung des Immunsystems, die das gefährliche Wuchern der Krebszellen ermöglichen. Auch Tumoren von Kindern zeigen diese krebsspezifischen Veränderungen, jedoch weisen sie kaum DNA-Mutationen auf.
Das trifft auch auf das Ewing-Sarkom zu, einem aggressiven Knochentumor bei Kindern und Jugendlichen: Eine einzige genetische Veränderung verursacht diese Krankheit. Dennoch sind sehr unterschiedliche Krankheitsverläufe beim Ewing-Sarkom zu beobachten, die sich nicht mit DNA-Mutationen erklären lassen. Um das Rätsel zu lösen, untersuchte ein internationales Forscherteam unter der Leitung von Dr. Eleni Tomazou von der St. Anna Kinderkrebsforschung viele Ewing-Tumoren – und wurde im Epigenom dieser Tumoren fündig. Mit bioinformatischen Methoden untersuchten die Forscher die DNA-Methylierungen der Krebszellen – eine der wichtigsten Aspekte des epigenetischen Codes.
Hier zeigte sich, dass Ewing-Sarkome ein einzigartiges Muster an DNA-Methylierungen besitzen: Es unterscheidet sich deutlich von anderen Krebsarten und ist von Patient zu Patient verschieden ausgeprägt. Außerdem fanden die Forscher epigenetische Hinweise, dass sich Ewing-Sarkome aus verschiedenen Zellstadien entwickeln können, die von vorneherein unterschiedliche DNA-Methylierungen besitzen. Künstlerische Darstellung eines methylierten DNA-Moleküls © Christoph Bock/CeMM Die vielfältigen klinischen Verläufe beim Ewing-Sarkom lassen sich also epigenetisch erklären: Da DNA-Methylierungen direkte Auswirkungen auf die Genaktivität haben, führt die Kombination aus Ewing-Sarkom-spezifischen Veränderungen und dem epigenetischen Zustand der Ursprungszelle zu den unterschiedlichen Krankheitsverläufen. Außerdem scheint eine hohe epigenetische Vielfalt mit einem aggressiveren Tumor und häufigeren Metastasen einherzugehen.
„Diese neuen Ergebnisse zur Biologie des Ewing-Sarkoms bilden die Basis für die Entwicklung von epigenetischen Biomarkern für eine verlässliche Vorhersage des Krankheitsverlaufes. Nach zwei Jahrzehnten der Stagnation in der Therapie dieser bösen Erkrankung versprechen wir uns neue Impulse für die personalisierte Behandlung der Patienten“, sagt Heinrich Kovar, Wissenschaftlicher Leiter der St. Anna Kinderkrebsforschung. „Wir sind davon überzeugt, dass die am Ewing-Sarkom gewonnenen Erkenntnisse auch für andere Krebserkrankungen mit geringer genetischer Diversität von Bedeutung sind“, fügt Christoph Bock, Gruppenleiter am CeMM, hinzu, und ergänzt: „In der Ära der Präzisionsmedizin ist es entscheidend, die Vielfalt von Tumoren exakt zu erfassen, denn nur durch das genaue Verständnis ihrer molekularen Mechanismen können personalisierte Therapien entwickelt werden, die Krebs gezielt und mit möglichst wenig Nebenwirkungen bekämpfen.“ Originalpublikation: DNA methylation heterogeneity defines a disease spectrum in Ewing sarcoma Nathan C. Sheffield et al.; Nature medicine, doi: 10.1038/nm.4273; 2017